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烯烴是有機(jī)化合物中常見的結(jié)構(gòu)單元，作為傳統(tǒng)的雙官能團(tuán)化反應(yīng)位點(diǎn)被廣泛關(guān)注，一步實(shí)現(xiàn)烯烴的雙碳官能團(tuán)化來(lái)構(gòu)建復(fù)雜片段的合成策略在有機(jī)合成中具有重要研究?jī)r(jià)值。隨著可見光化學(xué)反應(yīng)的飛速發(fā)展，光氧化還原試劑已證實(shí)可以協(xié)同參與過(guò)渡金屬催化循環(huán)并用于發(fā)展新的合成方法。光/鎳協(xié)同催化體系因其高效、溫和和綠色的特點(diǎn)，不僅能夠應(yīng)用于C-C鍵的交叉偶聯(lián)，也可以實(shí)現(xiàn)不飽和烴的雙碳官能團(tuán)化。目前已報(bào)道的光/鎳協(xié)同催化雙碳官能團(tuán)化的方法主要集中于具有導(dǎo)向集團(tuán)或活化的烯烴上，未活化烯烴由于反應(yīng)活性低通常催化效率差并伴隨多種副反應(yīng)的發(fā)生，難于實(shí)現(xiàn)光/鎳協(xié)同催化的雙碳官能團(tuán)化反應(yīng)。

云南大學(xué)夏成峰課題組一直致力于可見光反應(yīng)的研究和新型光催化劑的開發(fā)（Chem 2023, 9, 511; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5443; Chem. Sci. 2021, 12, 15655; Chem. Sci. 2020, 11, 2130; Chem. Sci. 2020, 11, 6996; Chem. Sci. 2019, 10, 3049.），最近，該課題組報(bào)道了通過(guò)可見光/鎳協(xié)同催化未活化烯烴的分子內(nèi)芳基烷基化反應(yīng)，一步構(gòu)建了藥物分子中常見的茚滿酰胺結(jié)構(gòu)骨架（圖一）。作者發(fā)現(xiàn)使用聯(lián)吡啶型配體可實(shí)現(xiàn)鎳催化分子內(nèi)的遷移插入未活化烯烴，從而與親電性烷基自由基氧化加成形成分子內(nèi)的C(sp³)-C(sp³)交叉偶聯(lián)反應(yīng)。對(duì)于具有挑戰(zhàn)性的不對(duì)稱合成則可以應(yīng)用手性吡啶-噁唑啉配體（Pyox）實(shí)現(xiàn)手性茚滿酰胺結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。該芳基烷基化反應(yīng)具有條件溫和，底物范圍廣，官能團(tuán)適用性好等優(yōu)點(diǎn)，能夠高效合成藥物活性化合物，為雷美替胺類和阿戈美拉汀類藥物提供了新的合成方法。該研究在近期發(fā)表于《自然通訊》（Nat. Commun. 2023, 14, 7917）,云南大學(xué)夏成峰教授和潘志強(qiáng)副研究員為共同通訊作者。

圖一. 光/鎳協(xié)同催化未活化烯烴的芳基烷基化反應(yīng)

該可見光反應(yīng)具有好的底物適用性，不僅可以兼容三氟甲基，二氟甲基，酯基，甲氧基和氨基等官能團(tuán)，對(duì)于未活化烯烴也能夠兼容，并且可以實(shí)現(xiàn)Ramelteon（Rozerem）及其衍生物的合成。目前該方法也能有效地應(yīng)用于四氫萘環(huán)，苯并二氫呋喃，苯并二氫吡咯，苯并吡喃和苯并四氫氧雜環(huán)己烷的精確構(gòu)建，普遍獲得良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率（圖二），為該類型藥物活性化合物提供了高效合成方法。接下來(lái)，作者探索了α-氨基酸的底物范圍，發(fā)現(xiàn)各種?；?/span>都具有良好的耐受性，N-環(huán)丙基羰基和N-煙酰基甘氨酸在反應(yīng)中是可行的，而且發(fā)現(xiàn)多種二肽可以用作烷基試劑，用于非活化烯烴的光氧化還原/鎳催化芳基烷基化，得到良好的產(chǎn)率（圖二）。

圖二.底物普適性考察 

接著，作者應(yīng)用手性吡啶-噁唑啉配體L1實(shí)現(xiàn)手性芳基烷基化反應(yīng)，具有較好的收率和對(duì)映體選擇性（40%-85% yield, 85:15 – 97:3 e.r.）。與吸電子取代基相比，給電子取代基具有更好的產(chǎn)率和更高的對(duì)映體選擇性。對(duì)于具有額外取代物的氨基酸（如：丙氨酸、亮氨酸和賴氨酸），也具有較好的對(duì)映體選擇性。

圖三. 不對(duì)稱的芳基烷基化反應(yīng)

為了證明這種鎳/光協(xié)同催化非活化烯烴的芳烷基化的實(shí)用性，作者隨后對(duì)藥物活性化合物褪黑素受體激動(dòng)劑(S)-55和S20242 (57)進(jìn)行了合成。應(yīng)用鎳/光協(xié)同催化非活化烯烴的芳烷基化反應(yīng)從已知的未活化烯烴54可以直接不對(duì)稱合成化合物(S)-55證明了該方法的高效性。對(duì)于S20242 (57)的合成則可以通過(guò)三步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)合成（圖四）。

圖四. 褪黑素受體激動(dòng)劑(S)-55和S20242 (57)的合成

基于機(jī)理研究和參考文獻(xiàn)，作者提出了鎳/光協(xié)同催化非活化烯烴的芳烷基化的機(jī)理。激發(fā)態(tài)Ir^III* (A)通過(guò)SET過(guò)程對(duì)去質(zhì)子化的N-丙基甘氨酸2進(jìn)行氧化脫羧得到Ir^II (B)和烷基自由基C。在光催化循環(huán)的同時(shí)，Ni⁰ (D)氧化加成到芳基溴化物1中得到芳基Ni^II中間體E，Ni^II通過(guò)與非活化烯烴的分子內(nèi)β-遷移插入，然后環(huán)化獲得烷基Ni^II中間體F，接下來(lái)，與烷基自由基C加成得到Ni^III中間體G，再經(jīng)歷還原消除獲得雙碳官能化產(chǎn)物3和Ni^I中間體H，最后Ni^I中間體H（E_p/2^red [Ni^I/Ni⁰] = ?1.29 V versus Ag/AgCl in MeCN）和Ir^II中間體B（E_1/2^red [Ir^III/Ir^II] = ?1.30 V versus Ag/AgCl in MeCN）通過(guò)SET過(guò)程實(shí)現(xiàn)可見光催化循環(huán)和鎳催化催化（圖五）。

圖五. 反應(yīng)機(jī)理研究

夏成峰課題組開發(fā)了一種光/鎳協(xié)同催化未活化烯烴的芳基烷基化反應(yīng)。這種溫和的協(xié)同催化方法具有廣泛的底物范圍和良好的官能團(tuán)耐受性。作者通過(guò)使用Pyox配體，以較好的產(chǎn)率和較好的對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了茚滿酰胺骨架的叔碳中心的不對(duì)稱合成。該方法能夠高效的完成藥物活性化合物褪黑素受體激動(dòng)劑(S)-55和S20242 (57)的合成。