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1,2-重排反應(yīng)是有機(jī)合成中構(gòu)建碳-碳鍵的重要方法之一。然而，有機(jī)催化的不對(duì)稱(chēng)1,2-重排反應(yīng)研究仍然有限并存在一些亟需解決的問(wèn)題：a) 底物結(jié)構(gòu)往往較為復(fù)雜、合成困難，且經(jīng)常利用高環(huán)張力底物來(lái)確保反應(yīng)的活性和單一反應(yīng)途徑；b) 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)較為單一、多樣性缺乏、應(yīng)用受限；c) 現(xiàn)有的例子局限于單組分或雙組分反應(yīng)。而發(fā)展不對(duì)稱(chēng)多組分1,2-重排反應(yīng)可能為解決上述挑戰(zhàn)提供了一個(gè)潛在的機(jī)會(huì)。在這方面，結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜且高活性的重排前體將由簡(jiǎn)單易得的三種甚至更多種反應(yīng)物原位形成，而不需要預(yù)先制備，隨后通過(guò)對(duì)映選擇性的或者立體專(zhuān)一性的1,2-碳遷移過(guò)程產(chǎn)生最終的立體中心，從而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的多樣化、簡(jiǎn)捷化構(gòu)建。迄今為止，盡管發(fā)展OMAR反應(yīng)具有重要的科學(xué)意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，但仍未見(jiàn)報(bào)道。多組分反應(yīng)復(fù)雜的反應(yīng)途徑和常常伴隨的可逆性使得發(fā)展不對(duì)稱(chēng)多組分1,2-重排反應(yīng)非常困難(圖1)。

圖1. 有機(jī)催化的不對(duì)稱(chēng)1,2-重排反應(yīng)及對(duì)映選擇性benzilic acid類(lèi)型重排反應(yīng)

近日，上海交通大學(xué)吳華課題組基于他們?cè)诖呋粚?duì)稱(chēng)環(huán)化重排反應(yīng)（CACR）方面的前期研究基礎(chǔ)，率先報(bào)道了有機(jī)催化的多組分不對(duì)稱(chēng)1,2-重排反應(yīng)(OMAR)，從簡(jiǎn)單易得的2,3-二酮酯、芳香胺以及醛出發(fā)，基于有機(jī)催化模式，成功實(shí)現(xiàn)了含氮雜季碳中心的吡咯啉酮類(lèi)化合物的高立體選擇性構(gòu)建。

在最優(yōu)條件下，作者對(duì)2,3-二酮酯底物的適用范圍進(jìn)行了考察，結(jié)果表明反應(yīng)對(duì)強(qiáng)吸電子芳基、強(qiáng)給電子芳基、烷基、烯基、炔基以及藥物分子衍生物等都有非常好的兼容性。此外，其他兩個(gè)反應(yīng)組分芳香胺以及脂肪醛的底物范圍也較為廣泛（底物范圍見(jiàn)圖2、圖3）。

圖2. 三羰基化合物和芳香胺的底物范圍

圖3. 脂肪醛的底物范圍

圖4. 控制實(shí)驗(yàn)

作者進(jìn)行了一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)研究(見(jiàn)圖4)。空白實(shí)驗(yàn)表明，該轉(zhuǎn)化存在明顯的背景反應(yīng)，在沒(méi)有催化劑作用下，仍然能夠以23%的產(chǎn)率得到目標(biāo)消旋體產(chǎn)物，也進(jìn)一步體現(xiàn)了該不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的難度（圖4a）。同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)顯示，該多組分重排反應(yīng)是經(jīng)歷的1,2-酯遷移過(guò)程而非芳基遷移過(guò)程來(lái)構(gòu)建手性季碳中心（圖4b）。同時(shí)，兩類(lèi)副產(chǎn)物5和7的分離與鑒定也進(jìn)一步證明了該不對(duì)稱(chēng)多組分環(huán)化重排反應(yīng)的挑戰(zhàn)性（圖4c-4d）。另外，催化劑(S)-6d的對(duì)映體過(guò)量與重排產(chǎn)物4a的ee值之間存在負(fù)的非線(xiàn)性關(guān)系，這表明在該反應(yīng)中實(shí)際的活性催化劑物種可能是高階催化劑聚合物（圖4e）?；谝陨蠈?shí)驗(yàn)事實(shí)，作者提出了該有機(jī)催化多組分不對(duì)稱(chēng)1,2-重排反應(yīng)先后經(jīng)過(guò)胺和醛的縮合步驟、亞胺與烯胺互變步驟、有機(jī)催化劑的烯胺與2,3-二酮酯親核加成、分子內(nèi)半縮胺化、區(qū)域選擇性脫水以及立體專(zhuān)一性的1,2-酯基遷移過(guò)程（見(jiàn)圖5）。

圖5. 可能的反應(yīng)機(jī)理

綜上，上海交通大學(xué)吳華課題組通過(guò)發(fā)展有機(jī)催化的多組分不對(duì)稱(chēng)重排反應(yīng)，從簡(jiǎn)單易得的2,3-二酮酯、芳香胺以及醛出發(fā)，成功實(shí)現(xiàn)了含氮雜季碳吡咯啉酮類(lèi)化合物的高化學(xué)選擇性和高立體選擇性構(gòu)建。到目前為止，有機(jī)催化的不對(duì)稱(chēng)1,2-重排反應(yīng)的研究基本都集中在單分子或雙分子反應(yīng)上，這種有機(jī)催化的多組分重排反應(yīng)，能夠原位生成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的、高反應(yīng)活性的重排前體，無(wú)需中間體分離，顯著降低了合成成本，有效提高了反應(yīng)的可操作性，具有高度的實(shí)用性。另外，該反應(yīng)也是對(duì)映選擇性合成2,2-雙取代吡咯啉酮類(lèi)化合物的首次報(bào)道，同時(shí)該類(lèi)反應(yīng)研究也進(jìn)一步拓寬了不對(duì)稱(chēng)多組分反應(yīng)的范圍。該研究成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，上海交通大學(xué)藥學(xué)院博士研究生李幸子為該論文的第一作者，何玉萍博士為第二作者。該工作得到了基金委面上項(xiàng)目、基金委青年項(xiàng)目以及上海交通大學(xué)啟動(dòng)資金的支持。

吳華，上海交通大學(xué)藥學(xué)院長(zhǎng)聘教軌副教授、博士生導(dǎo)師、課題組組長(zhǎng)，分別入選國(guó)家和上海市海外高層次青年人才項(xiàng)目。2014年博士畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)（導(dǎo)師：龔流柱教授），2014.07-2015.07在山東理工大學(xué)工作，隨后在瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院從事博士后研究（導(dǎo)師：祝介平教授），2021年5月加入上海交通大學(xué)開(kāi)展獨(dú)立研究工作。課題組主要從事重排化學(xué)在雜環(huán)骨架構(gòu)建中的應(yīng)用研究，目前以通訊作者或第一作者在Nat. Chem、Angew、JACS等國(guó)際權(quán)威刊物發(fā)表論文20余篇，多篇被相關(guān)雜志評(píng)為“VIP論文”及“熱點(diǎn)論文”。曾獲Thieme Chemistry Journals Award（2024）、中科院院長(zhǎng)獎(jiǎng)、上海交大青教賽決賽二等獎(jiǎng)等，主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、青年項(xiàng)目等，擔(dān)任《Chinese Chemical Letters》期刊青年編委等。