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武漢大學(xué)沈曉課題組JACS：通過調(diào)控有機(jī)硼配合物的反應(yīng)性發(fā)散合成氟烷基酮

來源：武漢大學(xué)      2024-02-18
導(dǎo)讀：氟是電負(fù)性最大的元素，而C-F鍵是與碳相連的鍵能最大的單鍵。由于氟和C-F鍵的獨(dú)特性質(zhì)，將氟原子引入有機(jī)分子中往往可以提高分子的親脂性、代謝穩(wěn)定性和生物利用度。因此，“氟引入”已成為藥物開發(fā)中的常規(guī)策略。氟烷基酮類化合物廣泛存在于生物活性分子中，如Zifrosilone，WT AgAChE 抑制劑 A，F(xiàn)KGK11類似物，Z-VAD-FMK和FKE (圖1a)。在許多情況下，氟烷基中氟的個(gè)數(shù)會(huì)影響分子的活性。例如，WT AgAChE 抑制劑 A比它的CF3和CH2F類似物更有效。過渡金屬催化有機(jī)硼化合物與氟化試劑之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)常常被應(yīng)用于合成氟烷基酮類化合物。在這些反應(yīng)中，有機(jī)硼配合物具有獨(dú)特的性質(zhì)。有機(jī)硼配合物與過渡金屬催化劑之間的轉(zhuǎn)金屬化是獲得諾貝爾獎(jiǎng)的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)的關(guān)鍵步驟之一。但是通過這些方法只能產(chǎn)生一種類型的氟烷基酮，而合成其他類型的氟烷基酮需要重新合成新的氟化試劑。此外，這些過渡金屬催化的反應(yīng)通常不能容忍I，Br，甚至Cl。然而篩選數(shù)以千計(jì)的分子以尋找潛在的化合物用于藥物研究的需求促使化學(xué)家們開發(fā)更加有效的合成方法。在這種背景下，發(fā)散性合成反應(yīng)引起了科學(xué)家們的極大關(guān)注，因?yàn)檫@種反應(yīng)可以通過控制反應(yīng)中間體和反應(yīng)路徑，從相同的底物選擇性地制備多個(gè)產(chǎn)物。因此，開發(fā)從一種簡單的氟化試劑應(yīng)用于合成各種氟烷基酮的發(fā)散合成是非常必要的。
最近，武漢大學(xué)沈曉課題組報(bào)道了一種可見光誘導(dǎo)的有機(jī)硼酸酯與氟烷基酰基硅烷的反應(yīng)來發(fā)散性合成氟烷基酮化合物。控制原位生成的有機(jī)硼配合物的反應(yīng)性是實(shí)現(xiàn)發(fā)散性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。在光照下，氟烷基?；柰榭梢宰鳛楠?dú)特的供體-受體卡賓前體，與普通酰基硅烷衍生的親核卡賓表現(xiàn)出不同的反應(yīng)活性。在可見光照射或者可見光催化條件下，氟烷基?；柰?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">2生成供體-受體卡賓I，與有機(jī)硼酸酯底物1配位生成配合物II，R基發(fā)生1,2-遷移后生成有機(jī)硼中間體III。如果在堿性條件下處理中間體III，有機(jī)硼配合物發(fā)生脫硼氟消除反應(yīng)，生成烯醇硅醚中間體IV，該中間體與各種親電試劑反應(yīng)生成氟消除的酮類化合物。此外，當(dāng)中間體III與過氧化氫結(jié)合時(shí)，將產(chǎn)生配合物IV’；在此情況下，如果1,2-氟烷基遷移優(yōu)于脫硼氟消除，可能會(huì)產(chǎn)生中間體V’，進(jìn)而水解得到各種氟烷基酮類化合物4。這種無過渡金屬參與的反應(yīng)操作簡單，芳基、雜芳基、烯基和烷基硼酸酯都是合適的底物。作者通過克級(jí)反應(yīng)、生物活性分子及其氟烷基類似物的簡便合成，證明了其合成潛力。

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圖 1：研究背景與合成策略
作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用NaOH水溶液進(jìn)行后處理時(shí)，從二氟甲基?；柰槌霭l(fā)可以高效的得到單氟甲基酮。在優(yōu)化的條件下，作者考察了有機(jī)硼化合物的底物普適性(圖2)。一系列具有中性、貧電子或富電子取代基的芳基硼酸酯與試劑2a均可順利反應(yīng)，得到單氟甲基酮3a~3r，產(chǎn)率為43%~82%。該反應(yīng)也可以進(jìn)行克級(jí)規(guī)模放大，以75%的產(chǎn)率獲得3a。F、Cl、Br和I均可以兼容，給電子體和吸電子底物也是可以兼容的。當(dāng)使用空間位阻的鄰甲基取代芳基硼酸酯為底物時(shí)，3p的產(chǎn)率僅為35%，但當(dāng)加入1.5mol%的4CzIPN為光催化劑時(shí)，3p的產(chǎn)率提高到69%。此外，該反應(yīng)可以兼容芳香酮和脂肪酮，分別以59%的產(chǎn)率得到化合物3n和以51%的產(chǎn)率得到化合物3r。作者發(fā)現(xiàn)雜芳基硼酸酯也可以作為底物，以44%的產(chǎn)率得到化合物3s，以61%的產(chǎn)率得到化合物3t。不幸的是，當(dāng)使用烯基硼酸酯作為底物時(shí)，由于光誘導(dǎo)形成硼酸鹽絡(luò)合物的效率較低，3u的產(chǎn)率不到2%。而當(dāng)加入1.5 mol%的4CzIPN作為光催化劑時(shí)，生成硼酸鹽絡(luò)合物的效率大大提高，3u的產(chǎn)率為54%，E/Z比1/2。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，光催化劑的加入有效的提高烷基硼酸酯參與反應(yīng)的產(chǎn)率。在相同條件下，以53%~78%的產(chǎn)率合成了烷基單氟甲基酮3w~3ab。值得注意的是，產(chǎn)物3ac是合成BAY 1217224的關(guān)鍵中間體。
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圖2：單氟甲基酮的底物拓展
作者又發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用H2O2和NaOH的水溶液進(jìn)行后處理時(shí)，從二氟甲基?；柰槌霭l(fā)可以高效的得到二氟甲基酮。在該反應(yīng)的最佳條件下，作者對(duì)底物的普適性進(jìn)行了考察。幾種烷基取代芳基硼酸酯以60%~92%的產(chǎn)率得到了二氟甲基酮4b~4f。該反應(yīng)可以兼容Cl、Br、I、OMe、COMe、COMe等官能團(tuán)，以50%~79%的產(chǎn)率得到二氟甲基酮4g~4m。也能以75%的產(chǎn)率成功合成二氟乙酰萘4n。當(dāng)以鄰甲基取代芳基硼酸酯為底物時(shí)，加入1.5%的4CzIPN時(shí)，可使4o的產(chǎn)率從45%提高到71%。同時(shí)作者也對(duì)各種雜環(huán)化合物進(jìn)行了考察，以53%~85%的產(chǎn)率得到二氟?；谋讲⑦秽?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">4p、二苯并呋喃4q、苯并噻吩4r、吲哚衍生物4s和4t以及吡咯衍生物4u。然而，該反應(yīng)并不能兼容吡啶類化合物。值得注意的是，但使用生物活性的Cholonerton, Estrone和Fenofibrate衍生物時(shí)，也能以45%~58%的產(chǎn)率得到4w~4y，突出了該方法的合成潛力。此外，當(dāng)4CzIPN被用作催化劑來促進(jìn)光催化的有機(jī)硼酸絡(luò)合物的形成時(shí)，烯基硼酸酯效果很好，化合物4z的產(chǎn)率為65%，E/Z為1/3。進(jìn)一步增加試劑2a的用量，能以75%的產(chǎn)率合成4aa。進(jìn)一步的研究表明，伯烷基硼酸酯、仲烷基硼酸酯和叔烷基硼酸酯都可以兼容該反應(yīng)(4ab~4ak，產(chǎn)率57%~89%)?？臻g位阻較大的底物需要3當(dāng)量的試劑2a才能獲得以較高的產(chǎn)率得到4ae (產(chǎn)率為59%)，而在空間位阻較小的底物中，僅1.5當(dāng)量的試劑2a就能以75%的產(chǎn)率得到化合物4ab。
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圖3：二氟甲基酮的底物拓展
在實(shí)現(xiàn)了由二氟甲基?；柰榘l(fā)散合成單氟甲基酮和二氟甲基酮的基礎(chǔ)上，作者也研究了以具有代表性的芳基、雜芳基、烯基和烷基硼酸酯為原料與三氟甲基?；柰楹铣扇谆姆椒?。如圖4所示，以4CzIPN為光催化劑，以較高的產(chǎn)率(5a~5f，71%~83%)合成了多種三氟甲基酮。此外，作者還嘗試了一種光學(xué)純的烷基硼酸酯，以53%的產(chǎn)率分離了相應(yīng)的三氟甲基酮5g，ee為93%。ee值并沒有明顯下降，進(jìn)一步證明了該方法的合成潛力。
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圖4：三氟甲基酮的底物拓展
作者接下來進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)探索可能的中間體（圖5）。首先，當(dāng)化合物1a和1.2當(dāng)量的2a在室溫下用藍(lán)光照射12 h后，得到> 98%的卡賓插入化合物6a（圖5a）。其次，用氫氧化鈉處理光照的混合物后，分離得到單氟烯醇硅醚中間體7a（圖5b）。在底物范圍的探索過程中，作者發(fā)現(xiàn)在化合物4af的合成中可以耐受脂肪族的內(nèi)烯烴（圖3，產(chǎn)率為57%）。沈曉課題組2022年報(bào)道了由化合物2a生成的二氟甲基硅氧卡賓可以與末端烯烴反應(yīng)生成環(huán)丙烷化產(chǎn)物（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202175）。因此，作者研究了苯乙烯8和芳基硼酸酯1a之間的競爭反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)1a優(yōu)于8，盡管6a的產(chǎn)量僅為18%（圖5c）。當(dāng)以1.5 mol%的4CzIPN作為催化劑，6a的產(chǎn)率提高到95%，環(huán)丙烷化產(chǎn)物9的含量小于1%（圖5c）?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">10在與2a反應(yīng)中烯烴和硼酯位點(diǎn)的分子內(nèi)競爭也支持硼酸酯的有利反應(yīng)性（圖5d，11，產(chǎn)率< 1%；12, 產(chǎn)率65%）?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">13經(jīng)后處理后分離得到，產(chǎn)率為60%。Studer課題組曾經(jīng)報(bào)道中性親核氨基自由基在某些烯烴存在時(shí)更傾向于攻擊烷基硼酸頻哪酯（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 8770-8775）。由于4CzIPN是已知的三線態(tài)-三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移催化劑，4CzIPN的加入可能有利于三線態(tài)卡賓的形成，但不能排除單線態(tài)卡賓參與該反應(yīng)的可能性。
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圖5：中間體6a和7a的分離及競爭反應(yīng)
作者發(fā)現(xiàn)利用該反應(yīng)過程中產(chǎn)生的中間體7a可以有效制備各種氟化烷基酮化合物，實(shí)現(xiàn)了氯代、溴代、碘代等鹵化反應(yīng)，以及與醛的Aldol反應(yīng)(圖6a)。同時(shí)，以氧雜蒽作為烷基自由基的前體時(shí)，也可以與化合物7a發(fā)生光催化烷基化反應(yīng)。此外，利用1m和2a’的反應(yīng)，得到二氟烯醇硅醚的中間體19，不需要分離，即可一鍋法得到20~24二氟烷基化酮。該方法還可以應(yīng)用于合成齊羅硅酮及其單氟和二氟衍生物的合成，展示了該方法的實(shí)用性。
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圖6：合成應(yīng)用
在該工作中，武漢大學(xué)沈曉教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種發(fā)散性合成方法，通過控制原位生成的有機(jī)硼配合物的反應(yīng)性，利用單一的二氟甲基?；柰樵噭┖铣筛鞣N氟烷基酮。三氟甲基?；柰橐脖挥糜诤铣扇谆?。廣泛的芳基、雜芳基、烯基和烷基硼酸酯在可見光誘導(dǎo)、無過渡金屬參與的條件下都是兼容的，以良好的產(chǎn)率得到各種氟烷基酮。該反方法成功的應(yīng)用于合成齊羅硅酮及其氟烷基類似物的生物活性分子，展示了其合成潛力。博士后周剛和碩士研究生郭傳傳為本文的共同第一作者。該研究得到了科技部、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)和國家自然科學(xué)基金委的支持。論文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c12150。
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