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在2020年底，F(xiàn)erreira課題組從巨大戟屬植物Euphorbia pedroi Molero and Rovira中，分離并報(bào)道了天然產(chǎn)物Pedrolide（5毫克）。該分子具有不同于之前分離天然產(chǎn)物的新骨架，因此將其歸屬為新一類天然產(chǎn)物Pedrolane。其在生源上由巴豆烷骨架經(jīng)過Michael加成、縮環(huán)反應(yīng)和一系列氧化反應(yīng)后得到。生物活性方面，在2-20mM濃度時(shí)，Pedrolide表現(xiàn)出了對(duì)P-糖蛋白（P-glycoprotein）表現(xiàn)出了有效的控制，因?yàn)樵撎堑鞍讓?duì)于抑制癌細(xì)胞的抗藥性有重要的影響，因此Pedrolide具有聯(lián)合治療癌癥的潛力。結(jié)構(gòu)上，Pedrolide具有六個(gè)緊密的環(huán)系，包括獨(dú)特的[2.2.1]骨架，且高度氧化，還具有12個(gè)連續(xù)的手性中心，包括了3個(gè)季碳手性中心。因此，Pedrolide具有很大的合成挑戰(zhàn)性。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

圖1：Pedrolide的逆合成分析（圖片來(lái)源于JACS）

李闖創(chuàng)教授團(tuán)隊(duì)對(duì)該分子的逆合成分析如圖1所示，Pedrolide（1）可以通過若干官能團(tuán)轉(zhuǎn)化（FGI）從2生成，主要包括環(huán)丙烷化?；衔?/span>2可以通過關(guān)環(huán)復(fù)分解（RCM）反應(yīng)、選擇性環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)由3制備?；衔?/span>3可以通過羰基的烯丙基化和巴豆基化由4生成。羰基4可以通過若干FGI由5合成，主要包括非對(duì)映選擇性環(huán)氧化和對(duì)甲氧基苯基（PMP）基團(tuán)的氧化裂解。雙環(huán)[2.2.1]庚烷環(huán)系統(tǒng)可通過6的分子內(nèi)Diels-Alder（IMDA）反應(yīng)生成。化合物 6 可以通過 Wittig 反應(yīng)由 7 制備。最后，化合物 7 將通過環(huán)戊二烯 (8) 和反式對(duì)甲氧基肉桂醛 (9) 的對(duì)映選擇性ene反應(yīng)得到。

圖2：化合物2的合成（圖片來(lái)源于JACS）

該路線從雙環(huán)[2.2.1]骨架5的合成開始。作者采用并優(yōu)化了Hayashi的不對(duì)稱環(huán)戊二烯ene反應(yīng)，在11 (20 mol%)存在下，8和9的對(duì)映選擇性烯反應(yīng)可以由 TMS 保護(hù)的二苯基脯氨醇（10, 10 mol%）催化，得到 7 (1-取代的環(huán)戊二烯) 及其混合物區(qū)域異構(gòu)體7a（2-取代環(huán)戊二烯）。7和7a的Wittig反應(yīng)得到6和6a的混合物。在120 °C下發(fā)生預(yù)期的IMDA反應(yīng)，生成了5作為單一產(chǎn)物。該結(jié)果表明不需要分離區(qū)域異構(gòu)體6和6a。此外，上述8和9的系列反應(yīng)可以在一鍋法串聯(lián)中實(shí)現(xiàn)，得到三環(huán)化合物5，收率54%（50克規(guī)模）。在LDA 和MeI作用下單一的得到13?；衔?nbsp;13 在m-CPBA的作用下對(duì)雙鍵進(jìn)行立體選擇性環(huán)氧化，然后用RuCl₃和NaIO₄對(duì)PMP部分進(jìn)行氧化裂解，得到 14。隨后通過carboxy-inversion反應(yīng)和 Ley 氧化，將所得的羧酸（30 g規(guī)模）轉(zhuǎn)化為羰基化合物4。最初，在-50 °C，烯丙基化的產(chǎn)物含有的是錯(cuò)誤的C8立體化學(xué)（C8-a-H）。當(dāng)用KHMDS（1.2 當(dāng)量）在-50 ℃下一鍋法處理所得產(chǎn)物時(shí)，可以獲得了具有所需C8立體化學(xué) (C8-b-H) 的化合物 15。用巴豆基氯化鎂格式試劑（16）對(duì)15中的酮羰基進(jìn)行加成，得到3(11R)和3’(11S)的混合物，比例為1:2。所需的產(chǎn)物3是次要產(chǎn)物。作者經(jīng)過廣泛的研究，最終在BF₃?OEt₂存在下，用E-巴豆基三氟硼酸鉀（17a）實(shí)現(xiàn)了15的非對(duì)映選擇性巴豆基化，得到3作為單一非對(duì)映異構(gòu)體。值得注意的是，在類似條件下使用 Z-巴豆基三氟硼酸鉀（17b）也可以以 70% 的收率獲得單一非對(duì)映體形式的產(chǎn)物3'。隨后，RCM反應(yīng)在Hoveyda-Grubbs II催化劑（HG II，5 mol%）的 催化下順利進(jìn)行，得到 18。利用LiCuMe₂可以實(shí)現(xiàn)18的區(qū)域選擇性環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)，所得醇鹽與BnBr繼續(xù)反應(yīng)得到2。值得注意的是，上述合成路線提供了大量的2（>80 g），證實(shí)了該路線的可靠性。

圖3：Pedrolide的全合成（圖片來(lái)源于JACS）

隨后，化合物2中的雙鍵與K₂OsO₄?2H₂O 和 NMO 進(jìn)行非對(duì)映選擇性雙羥基化，然后一鍋法的使用TEMPO進(jìn)行選擇性氧化位阻較小的C13-羥基，得到19。隨后，在KHMDS、DIPEA和HMPA的共同作用下與MOMBr反應(yīng)得到烯醚20。作者初步探索了二甲基卡賓的直接環(huán)丙烷化反應(yīng)，在-78 ℃下沒有發(fā)生反應(yīng)，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間或提高反應(yīng)溫度導(dǎo)致底物逐漸分解。最終，MOM 烯醚20與CHBr₃和NaOt-Bu產(chǎn)生的自由卡賓進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，然后在LiCuMe₂和MeI的作用下進(jìn)行偕二甲基化，得到21。這種自由卡賓環(huán)丙烷化可以制備出超過1.5 g的21，具有所需的C12和C13羥基的蒈烯[6-3]并環(huán)體系。

接下來(lái)，21中的兩個(gè)MOM基團(tuán)在鹽酸的作用下被脫去，得到二醇22，產(chǎn)率87％。作者隨后探索了22中C12和C13羥基的選擇性酯化。有趣的是，在 Wender 之前的漂亮的合成工作中，類似片段上的C13羥基被證明是比C12羥基更具反應(yīng)性的酯化位點(diǎn)。然而，我們發(fā)現(xiàn)22中的C12羥基更具反應(yīng)性。作者篩選了酯化反應(yīng)的多種常規(guī)條件，大多數(shù)條件只提供了C12酯作為唯一或主要產(chǎn)物。最終，通過將異丁酰氯和三乙胺緩慢加入預(yù)熱的22的DCM溶液中，以1:1的比例得到了23和24。通過將不需要的C12酯23分離，并用K₂CO₃/MeOH再生二醇22。通過3個(gè)循環(huán)后以77%的總產(chǎn)率獲得所需的C13酯24。接下來(lái)，作者嘗試使用BzCl或Bz₂O在各種堿、溶劑和溫度下進(jìn)行經(jīng)典苯甲?；?。然而，這些條件都沒有提供所需的苯甲酰酯。C12羥基周圍的空間位阻可能阻止了苯甲酰化過程。經(jīng)過廣泛的研究，在60 °C下用 BzOTf1 和吡啶與24反應(yīng)得到所需的 C12 苯甲酰酯。值得一提的是，如果22中的C12羥基先被苯甲酰化，將完全阻止后續(xù)C13羥基的酯化。最后，通過催化氫化脫去22中的芐基，然后通過一鍋的DMP氧化得到1，完成(+)-Pedrolide的不對(duì)稱全合成。值得注意的是，通過這種方法合成了超過 200毫克 的 (+)-Pedrolide (1)，證明了該合成路線的可靠性。