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高效合成2-羥基聯(lián)芳基化合物是合成化學(xué)、藥物化學(xué)和材料科學(xué)的重要目標(biāo)。其中，2-芳基-(雜)環(huán)1,3-二羰基化合物屬于一類結(jié)構(gòu)特殊的2-羥基聯(lián)芳衍生物，廣泛存在于農(nóng)用化學(xué)品、生物活性分子和天然產(chǎn)物中(圖1a)。目前，這類分子的制備缺乏通用且高效的方法，并且缺乏有效的方法將這類片段在后期引入復(fù)雜分子的。因此，它們的制備通常需要多步操作、苛刻的反應(yīng)條件以及使用高毒性的試劑(如Pinhey芳基化)。在已報(bào)道的方法中，原料易得的環(huán)狀1,3-二羰基化合物與芳基鹵代物的交叉偶聯(lián)被認(rèn)為是最理想的方法；然而，與非環(huán)狀1,3-二羰基化合物的α-芳基化不同的是，這種策略對(duì)環(huán)狀底物的適用性較差，這是由于反應(yīng)過(guò)程中形成了高度穩(wěn)定的金屬烯醇化物，導(dǎo)致還原消除變得困難，當(dāng)鄰位取代的偶聯(lián)組分參與時(shí)，這種現(xiàn)象尤為明顯 (圖1b)。目前，最通用的方法是Ball課題組近期報(bào)道的一種化學(xué)計(jì)量鉍試劑介導(dǎo)的策略，利用鄰取代芳基硼酸實(shí)現(xiàn)的1,3-環(huán)二酮的α-芳基化，但是這個(gè)方法通常需要在一鍋中操作3到4步，并且所用的鉍試劑的合成需要4步以上 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210840)。此外，對(duì)于雜芳環(huán)1,3-二羰基化合物的α-芳基化的研究鮮有成功的報(bào)道。因此，如何實(shí)現(xiàn)一種催化的、通用的α-芳基化反應(yīng)仍然是重要的科學(xué)問(wèn)題。    

圖1  (a) 2-芳基-(雜)環(huán)1,3-二羰基化合物的重要性; (b)目前的合成方法

為此，南方醫(yī)科大學(xué)麥少瑜課題組在前期的研究基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)了一種新穎且簡(jiǎn)便的“環(huán)狀碘葉立德”策略來(lái)解決以上問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了(雜)環(huán)1,3-二羰基化合物的Suzuki型α-芳基化(圖2)。該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、無(wú)需外源堿、生物兼容等優(yōu)點(diǎn)，并且表現(xiàn)出優(yōu)異的底物耐受性，尤其能兼容各種具有挑戰(zhàn)性的雜芳環(huán)1,3-二羰基化合物、具有位阻的或?qū)A敏感的芳基硼試劑等。由于廣泛的官能團(tuán)耐受性，該方法允許在高度復(fù)雜的分子中安裝這類雜環(huán)1,3-二羰基片段(例如紫杉醇)。更值得注意的是，對(duì)于之前需要多個(gè)合成步驟的藥物分子或者天然產(chǎn)物，該策略能為它們的制備提供一個(gè)明顯簡(jiǎn)化且高收率的合成路線。    

圖2 碘葉立德策略實(shí)現(xiàn)環(huán)1,3-二羰基化合物的α-芳基化

底物普適性考察表明，該方法能兼容廣泛的官能團(tuán)，如酯、酮、腈、苯酚、芳基氯、溴化物，甚至碘化物；一系列具有挑戰(zhàn)性的鄰位取代的芳基硼酸以及對(duì)堿敏感的芳基硼酸都能成功的兼容。此外，作者還探索了一系列與藥化相關(guān)的(雜)芳環(huán)1,3-二羰基化合物的兼容性。結(jié)果顯示，該策略可以擴(kuò)展到不同的(雜)環(huán)骨架，如2-吡啶酮，2-喹啉酮，2-嘧啶酮，噠嗪-3-酮，2-吡喃酮，（硫代）色烯-2-酮，和萘-1，4-二酮，并且，還能兼容各種含有敏感N-H鍵的雜環(huán)。為了進(jìn)一步體現(xiàn)該策略在合成上的應(yīng)用價(jià)值，作者展示了大量復(fù)雜分子的后期修飾，均能成功地安裝這類雜環(huán)1,3-二羰基片段（圖3）。    

圖3 后期修飾

由于該新策略可以兼容雜芳環(huán)1,3-二羰基化合物以及允許后期芳基化，作者還展示了一系列的合成應(yīng)用（圖4）。結(jié)果表明，該策略為先前需要多個(gè)合成步驟的生物活性分子或天然產(chǎn)物的制備，提供了一個(gè)明顯簡(jiǎn)化的合成路線（圖4）。其中，傳統(tǒng)中藥桑黃來(lái)源的成分phelligridin A之前的合成需要7步，利用新開(kāi)發(fā)的方法只需2步就能以40%的分離收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，并且無(wú)需柱層析純化。該方法還體現(xiàn)了在phelligridin A以及benzosimuline類似物的模塊化合成中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為相關(guān)藥物化學(xué)研究提供了重要的方法。