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全碳四取代烯烴廣泛存在于天然產(chǎn)物、先導(dǎo)藥物和功能有機(jī)材料中。它們也是各種有用轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵前體，如氫化、環(huán)氧化、還原型Heck反應(yīng)和其他產(chǎn)生連續(xù)高取代C(SP³)中心的反應(yīng)。鑒于四取代烯烴在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的重要性，數(shù)十年來(lái)人們?yōu)殚_發(fā)優(yōu)異的合成四取代烯烴的催化方法付出了不懈的努力。目前，過(guò)渡金屬催化的炔烴去去官能團(tuán)化是合成四取代烯烴的最有效和模塊化的方法，但當(dāng)該策略應(yīng)用于電子或立體無(wú)偏的底物時(shí)，仍然存在區(qū)域/立體控制困難的問(wèn)題。因此，實(shí)現(xiàn)全碳四取代烯烴的區(qū)域/立體選擇性模塊化通用的構(gòu)筑方法仍然具有重要意義并充滿挑戰(zhàn)。    

自從Hallberg開創(chuàng)性的工作以來(lái)，螯合輔助的分子間Heck反應(yīng)一直蓬勃發(fā)展，成為獲得立體選擇性、高度官能化烯烴的一種強(qiáng)有力策略。Itami和Yoshida等人開發(fā)了含有可脫除雜原子2-吡啶或2-嘧啶導(dǎo)向的末端烯烴進(jìn)行立體選擇性順序Heck芳基化反應(yīng)，再通過(guò)過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建了具有化學(xué)立體選擇性的三取代/四取代烯烴(Figure 1a)。Studer等人提出了氮氧化物參與的順序氧化型Heck反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了從容易獲得的丙烯酸酯類化合物立體選擇性地合成四取代烯烴(Figure 1b)。董廣斌教授利用烯基的Catellani反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了全碳四取代烯烴的模塊化和區(qū)域選擇性合成，修飾的降冰片烯是抑制非目標(biāo)環(huán)丙烷化反應(yīng)途徑的關(guān)鍵(Figure 1c)。到目前為止，在配位基團(tuán)輔助的烯基C-H活化方面已經(jīng)做了很大的努力，但主要集中在探索各種底物上特定位置的反應(yīng)性，特別是在C-H烯基化反應(yīng)中，關(guān)于順序的烯基C-H官能化的報(bào)道很少，更不用說(shuō)將其應(yīng)用在全碳四取代烯烴的模塊合成中，因?yàn)檫@將極大的受制于多取代烯烴的空間位阻。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。    

Figure 1 (圖片來(lái)源: Nat. Commun.)

利用天然存在的導(dǎo)向基團(tuán)實(shí)現(xiàn)徹底的多重Heck反應(yīng)，作者設(shè)計(jì)了一些具體的研究思路：(I)含有弱配位的導(dǎo)向基團(tuán)的烯烴底物將提供螯合效應(yīng)以使金屬接近烯烴 (II)柔性烷基鏈和導(dǎo)向集團(tuán)可以促進(jìn)具有高構(gòu)象自由度的較低剛性雙齒絡(luò)合物(圖1d，I和II)的形成和解離，(III)弱鰲合效應(yīng)可能不能實(shí)現(xiàn)直接的C-H活化過(guò)程，而是穩(wěn)定烯基金屬絡(luò)合物并促進(jìn)隨后的轉(zhuǎn)化 (IV)鰲合效應(yīng)可以促進(jìn)Pd(II)催化的可逆的烯烴E/Z異構(gòu)化進(jìn)而提供多一個(gè)潛在的反應(yīng)中心(圖1d，(E)-3和(Z)-3) (V)在溫和的條件下反應(yīng)有助于提高化學(xué)/區(qū)域/立體選擇性 (VI)使用天然基團(tuán)作為弱配位輔助基團(tuán)將有利于簡(jiǎn)化合成和進(jìn)一步的衍生化反應(yīng)。作者最初選擇含有非共軛弱配位基團(tuán)的4-苯基-4-烯酸甲酯1a作為模型底物。它具有預(yù)先安裝的α-芳基，并且很容易獲得。在鈀/N-乙酰氨基酸的協(xié)同催化下，1,1-二取代烯烴1a與4-碘苯甲酸甲酯2a發(fā)生β-二芳基化反應(yīng)生成四取代烯烴5a，分離收率為36% (Figure 2a)。在相同條件下對(duì)導(dǎo)向基團(tuán)進(jìn)行篩選時(shí)，令人驚訝的是，醛基作為導(dǎo)向基團(tuán)成為產(chǎn)率最高的候選者(Figure 2b)。在鈀的催化反應(yīng)中，醛基很少被用作直接的導(dǎo)向基團(tuán)，即使在一些關(guān)于烯烴官能團(tuán)化的最新報(bào)道中，醛也只能在形成瞬時(shí)導(dǎo)向基團(tuán)的情況下才能起到直接導(dǎo)向作用，同時(shí)醛基具有相對(duì)較高的反應(yīng)活性，在偶聯(lián)反應(yīng)中不易保持。因此，作者選擇含有柔性烷基鏈的烯醛1b作為模型底物來(lái)進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。    

為了探索所提出的順序立體專一性芳基化反應(yīng)(Figure 1d)，作者首先研究了螯合輔助的烯醛1b與4-碘苯甲酸甲酯2a的β-單芳基化反應(yīng)，通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的篩選，作者最終確定在5mol% Pd(OAc)₂和10mol% N-CBZ-天冬氨酸 (CBZ-Asp-OH) 作為配體，Ag₂CO₃作為鹵化物清除劑的情況下，在室溫(25°C)的乙醇中，在空氣中反應(yīng)24 h，以85%的收率和大約8：1的E/Z比分離出所需的單芳化產(chǎn)物3a(Figure 2b)。結(jié)果表明，乙醇(或甲醇)作為溶劑時(shí)產(chǎn)率最高，E-選擇性最好。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，鈀催化劑和銀鹽對(duì)該反應(yīng)是必需的，在沒(méi)有配體的情況下，產(chǎn)率適中，升高溫度會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率和選擇性降低。當(dāng)用甲基取代醛官能團(tuán)時(shí)，在沒(méi)有螯合效應(yīng)的情況下，分離出主要產(chǎn)物為二芳基化合物3a”，表明鰲合輔助基團(tuán)在控制β-H消除方面的重要性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MPAAs配體和部分膦配體有利于該反應(yīng)的進(jìn)行。在優(yōu)化后的螯合輔助E-選擇性β-單芳基化條件下，作者考察了底物范圍(Figure 2c)。在與烯醛1b的反應(yīng)中，對(duì)位或間位含有吸電子基團(tuán)(如酯、鹵素、三氟甲基、硝基和氰基)的芳基碘化合物以良好的產(chǎn)率和立體選擇性得到了所需的產(chǎn)物，對(duì)于給電子基團(tuán)(如烷基、烷氧基)也有較好的耐受性。涉及具有配位性質(zhì)的官能團(tuán)(例如，硝基、氰基)的反應(yīng)需要更高的溫度(45 ℃)，藥物分子(+)-葑醇的衍生物也能很好地提供相應(yīng)的產(chǎn)物。立體因素似乎對(duì)該反應(yīng)至關(guān)重要，例如，在室溫下很難得到含鄰氟苯基的化合物3o，而在更高的溫度(45°C)下可以以64%的產(chǎn)率獲得。一些體積較大的多環(huán)芳基碘化物(例如，萘基)也可以很好的得到(3p和3q)，對(duì)于雜芳基(例如，苯并呋喃、吡咯基、吲哚)該反應(yīng)并不兼容，可能是因?yàn)樗鼈兿鄬?duì)較強(qiáng)的配位性。作者用單晶X-射線衍射法確定了3f的絕對(duì)構(gòu)型。對(duì)于烯基底物，當(dāng)使用吸電子基團(tuán)或大取代基修飾的預(yù)置苯基后，產(chǎn)率明顯降低(3r&3s)，說(shuō)明雙鍵電子密度降低不利于該反應(yīng)的發(fā)生，配位中心附近空間位阻的增加也不利于反應(yīng)的進(jìn)行。當(dāng)烷基鏈增加一個(gè)亞甲基時(shí)可得到β-單芳化產(chǎn)物3T，產(chǎn)率略有下降，但E/Z選擇性較高。    

Figure 2 (圖片來(lái)源: Nat. Commun.)

接著，作者將反應(yīng)轉(zhuǎn)向第二個(gè)芳基化過(guò)程，以構(gòu)建目標(biāo)的1,1,2-三芳基烯烴。經(jīng)過(guò)反應(yīng)條件的篩選作者確定了雙芳基化的反應(yīng)條件，45℃下在六氟異丙醇 (HFIP) 中，以10 mol% Pd(OAc)₂為催化劑，30 mol% N-Fmoc-苯甘氨酸(Fmoc-PHG-OH)為配體，0.5當(dāng)量的芳基硼酸作為添加劑，兩當(dāng)量的Ag₂CO₃作為脫鹵試劑，在空氣中反應(yīng)24 h，以77 %的產(chǎn)率分離出所需的二芳基產(chǎn)物5b (Figure 3a)。六氟異丙醇 (HFIP) 在促進(jìn)雙芳基化反應(yīng)中顯示出獨(dú)特的溶劑效應(yīng)，同時(shí)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，鈀催化劑和銀鹽是該反應(yīng)所不可或缺的。在沒(méi)有芳基硼酸的情況下，產(chǎn)率略有下降，同時(shí)得到單芳基α，β-不飽和醛副產(chǎn)物6a。在沒(méi)有配體的情況下，芳基硼酸可以起到輕微促進(jìn)反應(yīng)的作用。與在沒(méi)有配體的乙醇中明顯的單芳基化反應(yīng)相反，沒(méi)有配體和添加劑的情況下雙芳基化反應(yīng)幾乎沒(méi)有發(fā)生。用芳基硼酸取代芳基碘化物導(dǎo)致了單芳化產(chǎn)物3a的形成，產(chǎn)率僅為23%。測(cè)試了其他空間受阻的芳基硼酸，如2，6-二甲基苯基硼酸和2，6-二異丙基苯基硼酸，結(jié)果與未使用芳基硼酸得到的結(jié)果相當(dāng)。這些細(xì)節(jié)揭示了反應(yīng)機(jī)理的一些重要特征(見下文)。此外，在室溫(25°C)下產(chǎn)率僅略有降低。當(dāng)使用不含螯合導(dǎo)向基團(tuán)的底物時(shí)，僅可觀察到很少的雙芳基化目標(biāo)產(chǎn)物生成。在最優(yōu)條件下，各種對(duì)位和間位取代的芳基碘化物可以與烯醛1b反應(yīng)，以中等到良好的產(chǎn)率得到所需的雙芳化產(chǎn)物(Figure 3b)，由于吸電子基團(tuán)的存在可以促進(jìn)芳基碘化物與鈀的氧化加成過(guò)程，從而獲得比富電子碘化物更高的產(chǎn)率。由于空間位阻的影響，鄰氟芳基碘化物只能以約40%的產(chǎn)率生成單芳基化產(chǎn)物(3o)?？寡字雇此幫悸宸业难苌锿瑯舆m用于該反應(yīng)(5m)。一些多取代芳基碘化物也被兼容，以中低產(chǎn)率(5t~5v)提供目標(biāo)的二芳基化產(chǎn)物。與β-單芳基化反應(yīng)類似，雜芳基碘化物在該反應(yīng)中并不兼容，甚至氰基在雙芳基化反應(yīng)中也不兼容。在對(duì)烯烴的底物進(jìn)行拓展時(shí)發(fā)現(xiàn)，空間因素似乎對(duì)雙芳基化反應(yīng)比電子效應(yīng)更具主導(dǎo)作用。例如，叔丁基取代的烯基底物只能以較低的產(chǎn)率進(jìn)行雙芳基化反應(yīng)，這可能是因?yàn)樗慕Y(jié)構(gòu)嚴(yán)重扭曲。除了醛基外，一些常見的天然基團(tuán)也可以作為配位輔助基團(tuán)來(lái)指導(dǎo)雙芳基化反應(yīng)(例如，酯5a、酮5y、羧酸5z)。用羥基取代醛導(dǎo)致了芳基化、異構(gòu)化、遷移、氧化等復(fù)雜的結(jié)果，酰胺底物沒(méi)有得到任何產(chǎn)物，原料幾乎可以完全回收，對(duì)于含有較長(zhǎng)烷基鏈的底物也不兼容。結(jié)果表明，弱配位導(dǎo)向基團(tuán)和適當(dāng)長(zhǎng)度的烷基鏈段對(duì)于連續(xù)的雙芳基化反應(yīng)是非常重要的。    

在建立了β-單芳基化和雙芳基化的有效模塊化合成方法后，作者接下來(lái)通過(guò)這兩種方法的組合研究了烯烴底物對(duì)不同芳基碘化物的逐步雙芳基化反應(yīng)(Figure 3c)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，只要對(duì)最優(yōu)條件稍作修改，實(shí)現(xiàn)對(duì)烯烴底物與不同芳基碘化物的逐步雙芳基化反應(yīng)是可行的。1,1-二取代烯烴1首先在乙醇中進(jìn)行螯合輔助的E-選擇性β-單芳基化反應(yīng)，然后通過(guò)硅膠過(guò)濾進(jìn)行簡(jiǎn)單的純化，然后再直接投入第二步反應(yīng)體系中進(jìn)行二次β-芳基化反應(yīng)，生成各種立體空間選擇性的1,1,2-三芳基四取代烯烴。值得注意的是：(I)用相同的芳基碘化物逐步進(jìn)行雙芳基化反應(yīng)得到了與在HFIP中一鍋芳基化(例如5h)相似的結(jié)果 (II)該兩步法反應(yīng)既可以兼容供電子基團(tuán)又可以兼容吸電子基團(tuán)取代的芳基碘化物，然而含有給電子基團(tuán)通常導(dǎo)致較低產(chǎn)率(4m和4n) (III) 空間位阻是限制反應(yīng)的主要因素(4q)，該方法不適用于大體積偶聯(lián)試劑(例如，萘基、叔丁基芳基和多取代芳基碘化物) (IV)改變芳基碘化物的加料順序可以分別合成Z-或E-型異構(gòu)體(4i~4l) (V)預(yù)先安裝的α-芳基也可以改變(4r~4t) (VI) 某些其他天然基團(tuán)也可以起到逐步雙芳基化反應(yīng)的導(dǎo)向作用并得到相應(yīng)的1,1,2-三芳基四取代烯烴(例如，酯4u，酮4v) (VII)作者通過(guò)單晶X射線衍射確定了4s的絕對(duì)構(gòu)型，并通過(guò)NOE譜證實(shí)了4r的構(gòu)型 (VIII) 第一次單芳基化反應(yīng)得到的以E型為主的混合異構(gòu)體3經(jīng)過(guò)E到Z的異構(gòu)化過(guò)程與隨后的芳基化反應(yīng)相結(jié)合生成單一異構(gòu)體4，沒(méi)有觀察到其對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體。機(jī)理研究證明，HFIP中發(fā)生的二次芳基化反應(yīng)不是傳統(tǒng)的Heck型反應(yīng)。

Figure 3 (圖片來(lái)源: Nat. Commun.)

作者接著對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了深入的研究，進(jìn)行了一系列的對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Figure 4）。作者使用較少量的芳基碘化物2a進(jìn)行了β-單芳基化和β-雙芳基化反應(yīng)的平行實(shí)驗(yàn)(Figure 4a)。與β-單芳化反應(yīng)的高E/Z選擇性(E/Z=13：1)相反，在β-雙芳化反應(yīng)中也得到了單芳化產(chǎn)物3a，但產(chǎn)物的立體選擇性較差(E/Z=5：7)，后者明顯不同于普通的Heck反應(yīng)，通常來(lái)說(shuō)Heck反應(yīng)更傾向于形成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的E構(gòu)型烯烴。為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者利用在標(biāo)準(zhǔn)的β-單芳基化條件下得到的單芳基化產(chǎn)物3b (E/Z比為10:1) 在不使用芳基碘化物的情況下在六氟異丙醇中進(jìn)行了多組對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Figure 4b），鈀催化的條件下作者觀察到了明顯的烯烴E到Z的異構(gòu)化過(guò)程。此外，在改進(jìn)的β-芳基化條件下，混合異構(gòu)體3b (E/Z=5:6)可以完全轉(zhuǎn)化為單一異構(gòu)體4w (Figure 4c)，結(jié)果顯示該反應(yīng)的過(guò)程與作者提出的烯烴先發(fā)生異構(gòu)化，再在導(dǎo)向基作用下實(shí)現(xiàn)烯烴C-H鍵芳基化反應(yīng)是吻合的。作者制備了氘代底物[D₄]-1a并將其和1a底物與芳基碘化物2a在HFIP中進(jìn)行了平行反應(yīng)，并研究了反應(yīng)的KIE效應(yīng)(Figure 4d)，從它們的初始速率常數(shù)獲得的KIE (動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)，K_H/K_d = 2.8)數(shù)據(jù)表明，在HFIP中，C-H裂解過(guò)程可能是反應(yīng)的決速步。同時(shí)還在反應(yīng)過(guò)程中還觀察到1a的雙鍵遷移產(chǎn)物生成，這表明反應(yīng)可能也涉及了烯丙基-Pd(II)中間體過(guò)程，但末端烯基C(Sp²)-H芳基化似乎仍然占主導(dǎo)地位。通過(guò)比較，乙醇中的分子間競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)得到的K_H/K_d約等于1。

在實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)先例的基礎(chǔ)上，作者提出了這種螯合輔助的逐步雙芳基化反應(yīng)的合理機(jī)理（Figure 4e）。對(duì)于在乙醇中的第一次β-單芳基化過(guò)程，螯合輔助的分子間Heck反應(yīng)順利地提供了具有高E/Z選擇性的末端芳基化產(chǎn)物3。理論上，如果E占主導(dǎo)地位的混合物3仍然經(jīng)歷了第二次Heck型途徑進(jìn)行的芳基化反應(yīng)，β-H消除后的最終立體選擇性不會(huì)明顯好于第一次芳基化反應(yīng)。但實(shí)際上，最終的1,1,2-三芳基四取代烯烴4是以單一異構(gòu)體的形式得到的。作者提出反應(yīng)可能是在Pd(II)催化下E型為主的單芳基化產(chǎn)物3通過(guò)可逆的E/Z異構(gòu)化過(guò)程，形成Z型烯烴，隨后Z型烯烴在導(dǎo)向集團(tuán)的輔助誘導(dǎo)作用下實(shí)現(xiàn)第二步的烯烴C(Sp²)-H芳基化反應(yīng)，并最終形成單一的產(chǎn)物4。盡管目前確切的機(jī)制尚不清楚，但有證據(jù)表明，導(dǎo)向基團(tuán)和溶劑HFIP在烯烴異構(gòu)化和隨后的C-H芳基化過(guò)程中都發(fā)揮了關(guān)鍵作用，對(duì)于HFIP中發(fā)生的烯基C(Sp²)-H芳基化，在當(dāng)前條件下，最有可能是通過(guò)Pd(II)/Pd(IV)催化循環(huán)進(jìn)行的，特別是在不使用芳基硼酸的情況下。芳基硼酸的存在可能在反應(yīng)中促進(jìn)了活性芳基-鈀(II)物種的形成，從而繞過(guò)副反應(yīng)的問(wèn)題，并加速烯基C(Sp²)-H芳基化過(guò)程。然而，由于芳基硼酸在催化循環(huán)中表現(xiàn)出的還原性，即使加入外源氧化劑，也不能取代芳基碘代物的作用。

Figure 4 (圖片來(lái)源: Nat. Commun.)

為了進(jìn)一步驗(yàn)證合成的三芳基全碳四取代烯烴在光致發(fā)光中的潛在用途，作者接下來(lái)研究了化合物4s的光學(xué)性質(zhì)（Figure 5）。熒光顯微鏡圖像顯示，固體4s在光(λ_ex=460 nm)的激發(fā)下發(fā)出強(qiáng)烈的黃色熒光，量子產(chǎn)率約為11.3%（Figure 5a,b）。同時(shí)4s在350-550 nm的可見光區(qū)有一個(gè)寬的吸收帶(maximum λ_ab=450 nm)，其熒光發(fā)射光譜集中在560 nm (Figure 5c)，4s具有較大的斯托克斯位移（110 nm），這表明4s的激子自猝滅效應(yīng)可以被有效地抑制。

Figure 5  (圖片來(lái)源: Nat. Commun.)