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JACS：手性明確的多取代雙環(huán)[1.1.0]丁烷的合成

來源：化學加原創(chuàng)      2024-05-17
導讀：近日，以色列理工學院Ilan Marek課題組報道了一種高度非對映選擇性合成具有多達三個手性明確（stereodefined）的季碳中心和五個取代基的多取代雙環(huán)丁烷（bicyclobutanes）的方法。其中，該策略涉及通過環(huán)丙烯衍生物的非對映選擇性碳金屬化以及環(huán)化構(gòu)建雙環(huán)丁烷骨架的過程。此外，這種簡單的方法可引入各種取代基和官能團，且避免了對吸電子官能團的需求。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c04438.
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

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雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCB）是最小的稠環(huán)碳環(huán)，具有最高的張力能，由Wiberg和Ciula等人于1959首次合成（J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 5261.）。從那時起，BCBs一直是一類重要的合成砌塊，可分別進行親核、親電、自由基、卡賓和周環(huán)反應，從而實現(xiàn)各種不同分子骨架的構(gòu)建。近年來，BCBs作為手性明確的環(huán)丁烷和富含C(sp3)的生物電子等排體。然而，對于手性明確的多取代BCBs的合成，目前卻較少有相關的研究報道。在Moore和Skattebo?l課題組關于橋取代BCBs合成的開創(chuàng)性報告之后，化學家們還開發(fā)了幾種制備具有兩個或多個取代基的BCBs的替代策略（Scheme 1a）。然而，隨著取代基數(shù)量的增加，這些策略中的許多方法往往難以實現(xiàn)精確的立體化學控制，尤其是季碳中心的立體控制。同時，它們中的大多數(shù)都需要橋頭碳中心上具有吸電子基團（EWG），從而極大限制了BCB的多樣性。此外，通過將簡單BCBs的橋頭或橋位進行金屬化，然后進行親電捕獲，是另一種引入取代基的方法。其中，EWG的存在促進了反應的有效進行。在這種情況下，Anderson課題組（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 21246; Org. Lett. 2024, 26, 360.）報道了一個額外的官能團化步驟，包括使用鋰堿對橋C?H鍵進行金屬化，然后進行親電捕獲/交叉偶聯(lián)，從而形成橋取代的BCBs（Scheme 1b）。然而，這些方法在手性明確的季碳中心的合成方面是有限的。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
2022年，Marek課題組（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 16732.）報道了一種高效而直接的合成手性明確的多取代螺戊烷3的方法。該方法涉及環(huán)丙烯衍生物1的非對映選擇性碳銅化以生成環(huán)丙基銅配合物2，其隨后環(huán)化以生成具有優(yōu)異非對映選擇性的螺戊烷3的過程（Scheme 2a）。受上述方法的啟發(fā)，Marek課題組利用環(huán)丙基金屬配合物的環(huán)化，用于BCBs的立體選擇性合成（Scheme 2b）。最初，作者認為，在環(huán)丙烯基甲基位置（X = Br，Cl，OTs；分別為4a?4c）具有離去基團的環(huán)丙烯4，通過順式非對映控制的碳金屬化反應，生成環(huán)丙基金屬5。環(huán)丙基金屬5經(jīng)分子內(nèi)親核取代后，可在一鍋操作中從化合物4生成所需的BCBs 6。然而，該方法存在幾個缺陷，如當X是一個好的離去基團時，起始原料的穩(wěn)定性以及環(huán)丙基金屬5到6的所需環(huán)化可能會被環(huán)斷裂成二烯7所掩蓋。為了避免上述問題的發(fā)生，Marek課題組采用了另一種策略，即利用金屬-鹵素交換以及環(huán)化的策略。穩(wěn)定的環(huán)丙烯基甲醇4d進行非對映選擇性銅催化的碳鎂化反應，然后用I2進行親電捕獲，可以優(yōu)異的收率和非對映選擇性生成環(huán)丙基碘化物8。醇8在Appel反應條件下可轉(zhuǎn)化為關鍵中間體溴化物9。中間體溴化物9經(jīng)鋰-碘交換與環(huán)化，從而生成多取代手性明確的BCB 6。然而，除了分子內(nèi)親核取代之外，還需要9的選擇性鋰-鹵素交換，而不是不希望的裂解反應成為二烯副產(chǎn)物7。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者對非立體選擇性合成多取代溴甲基碘代環(huán)丙烷的底物范圍進行了擴展（Scheme 3）。在銅催化碳鎂化反應條件下，一系列不同取代的環(huán)丙烯衍生物，均可順利進行反應，可以單個非對映體的形式獲得相應的產(chǎn)物8a?8r。值得注意的是，對于R1、R2、R3 ≠ H的情況下，碘化反應以低收率進行，如8o?8r。因此，碳金屬化-碘化串聯(lián)過程是在環(huán)丙烯酯上進行的。然后，在Appel反應條件下，上述的產(chǎn)物8a?8r，也均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物9a-9r，收率為22-94%，dr > 95:5。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
其次，作者對合成多取代BCBs的底物范圍進行了擴展（Scheme 4）。當?shù)孜?/span>9中的R4為甲基、芐基、烯基、丁基等時，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物6a-6o，收率為56-95%，dr > 95:5。當?shù)孜?/span>9中的R2為不同的芳基取代時，反應也能夠順利進行，獲得相應的產(chǎn)物6p-6r，收率為51-92%，dr > 95:5。值得注意的是，該反應具有良好的官能團兼容性。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
同時，以對映體富集的環(huán)丙烯為底物，在手性銠催化下，可獲得對映體富集的溴甲基碘代環(huán)丙烷9m*，er為90.5:9.5，dr > 95:5。9m*在Appel反應條件下，可以93%的收率得到手性BCB產(chǎn)物6m*，er為90.5:9.5，dr > 95:5（Scheme 5）。值得注意的是，這是第一個在橋上具有季碳中心的對映體富集BCB的合成例子。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，通過對反應條件的多次嘗試后發(fā)現(xiàn)，通過甲?；瘜⒋蓟衔?/span>8t轉(zhuǎn)化為離去基團，以避免制備不太穩(wěn)定的鹵化物與副反應。在標準反應條件下，甲磺酸鹽9s產(chǎn)生了作為單一非對映體的所需的五取代BCB 6s，收率為35%，dr > 95:5（Scheme 6）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

色列理工學院Ilan Marek課題組開發(fā)了一種簡單且直接的方法，可合成手性明確的多取代BCBs。這種方法能夠在缺乏EWG的情況下，制備具有多達三個具有不同取代基和取代模式的季碳手性中心的BCBs。同時，該方法還可合成具有季碳中心的對映體富集的BCB。此外，作者還合成了第一個具有不同取代基的無差異五取代BCB。

文獻詳情：

Synthesis of Stereodefined Polysubstituted Bicyclo[1.1.0]butanes. 
Rahul Suresh, Noam Orbach, Ilan Marek*. 
J. Am. Chem. Soc. 2024
https://doi.org/10.1021/jacs.4c04438

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