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華中科技大學唐從輝課題組：鈷催化甲基氮雜芳烴C(sp3)–H鍵的化學選擇性烯基化和烷基化

來源：華中科技大學      2024-05-30
導讀：近年來，無受體脫氫（AD）和借氫（BH）策略已被廣泛應用于可持續(xù)合成，這類反應無需外加氧化劑即可構(gòu)建新的化學鍵。無受體脫氫和借氫策略的反應具有原子效率高和官能團兼容性好的特點，符合綠色化學和可持續(xù)合成的原則。盡管貴金屬催化劑一般具有更高的催化效率且反應條件更溫和，但貴金屬不可忽視的特性，如成本、毒性和可獲得性，阻礙了其更廣泛的應用。與此形成鮮明對比的是，使用豐產(chǎn)金屬催化劑來替代貴金屬催化劑的趨勢日益明顯。

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喹啉及其衍生物是醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、材料和天然產(chǎn)物分子中最重要的結(jié)構(gòu)之一，例如孟魯司特、加利匹寧、庫司帕林等（圖1，A）。甲基氮雜芳烴C(sp3)–H鍵的官能化是構(gòu)建高附加值雜芳香族化合物的一種簡單方便的方法（圖1，B）。盡管已有一些報道發(fā)展了貴金屬、非貴金屬催化的醇對甲基氮雜芳烴的烯基化或烷基化反應，但利用豐產(chǎn)金屬催化同時構(gòu)建C–C單鍵和雙鍵產(chǎn)物，并通過反應條件控制化學選擇性、實現(xiàn)偶聯(lián)產(chǎn)物的選擇性合成仍然有待發(fā)展。

唐從輝課題組致力于豐產(chǎn)金屬催化的均相、多相（單原子、納米）催化體系開發(fā)（近期代表性工作：J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 11801–11810; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 2769–2778; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4142–4149; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202314708; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202314364; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303433）。在此， 基于其最近開發(fā)的以鈷為中心的N,N-雙齒配體配合物，他們實現(xiàn)了甲基氮雜芳烴C(sp3)–H鍵與醇偶聯(lián)，化學選擇性地獲得烯基化或烷基化產(chǎn)物的過程（圖1，C）。

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圖1：通過C(sp3)–H鍵功能化化學選擇性合成喹啉衍生物（來源：Journal of Catalysis）

作者首先選用2-甲基喹啉1a、苯甲醇2a作為起始原料，通過調(diào)整催化劑、堿、溶劑、濃度、溫度等條件篩選確定了烯基化和烷基化的反應條件（表1）。作為對這一假設(shè)的初步嘗試，作者研究了在鈷催化劑（[Cp*Co(tBuPPH)I]+I-）的作用下，在140 oC的甲苯中以2-甲基喹啉（1a）和芐醇（2a）為底物進行反應，只得到了烯化產(chǎn)物3a（表1，條目1）。通過對堿的篩選，發(fā)現(xiàn)氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀都能促進3a的生成。其他溶劑，如二甲基亞砜和對二甲苯，對這一轉(zhuǎn)化有不利影響（條目5-6）。此外，濃度、反應氣氛和溫度對性能也至關(guān)重要（條目8-10）。增加堿的用量可以催化3a和5a的形成，且轉(zhuǎn)化效率相似（條目11）。進一步研究發(fā)現(xiàn)，5a/3a的比例可以通過改變芐醇和t-BuOK的用量來調(diào)節(jié)（條目12–13），獲得5a的最佳條件是3.0當量的t-BuOK和5.0當量的2a，5a:3a 的比例為10:1（條目14）。

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表1：反應條件篩選（來源：Journal of Catalysis）

在確定了最優(yōu)反應條件后，在標準反應條件下，對該策略底物普適性進行探索（圖2）。實驗結(jié)果表明：該策略具有良好的底物適用范圍，綜合來看，無論是烯基化還是烷基化底物，吸電子基團和供電子基團均可很好地兼容，以良好至較高的產(chǎn)率得到目標化合物，產(chǎn)物均具有優(yōu)異的化學選擇性。另外，雜環(huán)類底物也可很好兼容，以中等至良好的產(chǎn)率、優(yōu)異的化學選擇性得到目標化合物。

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圖2：底物范圍（來源：Journal of Catalysis）

為了證明當前方法的合成實用性，我們嘗試將獲得的產(chǎn)物進一步衍生化，并展示這種方法在合成天然存在的生物堿方面的潛力（圖 3）。令人滿意的是，化合物3q在鎳催化下發(fā)生了轉(zhuǎn)移氫化反應，使N-雜環(huán)和C=C雙鍵都發(fā)生了還原反應，從而得到了7a，收率為87%；隨后用MeI順利進行了N-甲基化反應，生成了加利平堿7b，收率為81%。同樣，通過兩個步驟還得到了另一種鎮(zhèn)痛化合物Cuspareine 8b，這表明烯基化或烷基化產(chǎn)物均可用于進一步的應用合成。

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圖3：合成應用（來源：Journal of Catalysis）

根據(jù)機理實驗和相關(guān)文獻，作者提出了可能的機理（圖 4）。首先，催化劑[Cp*Co(tBuPPH)I]+I- 經(jīng)過堿處理，得到失去HI的催化活性物種[Cp*Co(tBuPP)I]。隨后，醇2a經(jīng)歷內(nèi)球機制發(fā)生無受體脫氫反應生成醛2a'，氫以[Co–H]的形式儲存在金屬配合物中。隨后，在鈷催化劑存在下，醛與1a發(fā)生縮合反應，生成偶聯(lián)產(chǎn)物3a。如機理研究所示，鈷催化劑在另一個醇分子的幫助下釋放出分子氫，并再生出[Cp*Co(tBuPP)I]，而[Co–H]物種則進一步通過借氫途徑促進5a的形成。

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圖4：可能的反應路徑（來源：Journal of Catalysis）


小結(jié)

唐從輝課題組通過其以鈷為中心的N,N-雙齒配體配合物，通過AD和BH策略分別實現(xiàn)了甲基氮雜芳烴C(sp3)–H鍵與醇偶聯(lián)的烯基化或烷基化反應。該反應通過條件控制實現(xiàn)了甲基氮雜芳烴C(sp3)–H鍵的化學選擇性轉(zhuǎn)化，為氮雜環(huán)藥物及其衍生物的構(gòu)建提供了一種可持續(xù)、原子經(jīng)濟性高的有效方法。相關(guān)研究成果發(fā)表在Journal of Catalysis上。

課題組簡介

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華中科技大學化學與化工學院唐從輝研究員，2011年本科畢業(yè)于華中科技大學，2011-2016年在北京大學直接攻讀博士學位（導師：焦寧教授），隨后在德國和美國的知名高校、研究所進行博士后研究(導師：Matthias Beller, David Sarlah, Liming Zhang)，2020年回國作為課題組長開展獨立研究。課題組致力于開發(fā)基于豐產(chǎn)金屬的均相、多相（納米、單原子）催化體系。開展跨學科研究，以解決有機合成、催化、材料等領(lǐng)域尚未解決的問題，尤其重視基于理性設(shè)計的催化劑庫的開發(fā)，以簡單易得的原料通過綠色可持續(xù)的方法構(gòu)建分子復雜性。實驗室成員可以在有機化學、催化、材料合成和能源應用等領(lǐng)域得到全面培養(yǎng)和訓練。目前已發(fā)表高水平SCI期刊論文38篇，總計他人引用次數(shù)4300余次。以通訊作者、第一作者發(fā)表的頂級期刊論文包括J. Am. Chem. Soc.（4篇），Angew. Chem. Int. Ed.（7篇），Chem. Rev.（1篇），Chem. Soc. Rev.（1篇）等。相關(guān)成果被Nat. Synth., Angew. Chem. Int. Ed., Synfact, Synform等雜志報道或亮點評述。申請中國發(fā)明專利3項、已授權(quán)1項。主持國家自然科學基金面上項目、青年項目，參與重點項目；作為項目骨干參與國家重點研發(fā)計劃課題。獲評華中學者、武漢英才、湖北省百人計劃、北京市自然科學獎一等獎（5/8）、Reaxys PhD Prize等榮譽。更多詳情請見課題組主頁：https://www.thetanglab.com/

文獻詳情：

B. Zhu; H. Tian; Z. Zhang; T. Li; L. Qu; C. Tang. Cobalt-catalyzed chemoselective alkenylation and alkylation of C(sp3)–H bond in methyl heteroarenes. Journal of Catalysis, 2024, DOI: 10.1016/j.jcat.2024.115569。


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