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重氮化合物因其高反應(yīng)活性而成為有機(jī)合成中具有重要應(yīng)用價值的合成砌塊，金屬催化重氮試劑多種多樣的轉(zhuǎn)化已成為制備許多高附價值分子的有力工具。在其諸多轉(zhuǎn)化中，金屬催化重氮化合物與胺之間的N-H鍵插入反應(yīng)是構(gòu)建碳氮鍵最直接的手段之一，反應(yīng)機(jī)理一般認(rèn)為是胺進(jìn)攻由金屬與重氮試劑生成的金屬卡賓、隨后發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移，得到N-H鍵插入產(chǎn)物（圖1）。然而，據(jù)目前所知，金屬催化胺與重氮化合物之間的反應(yīng)主要集中在或僅限于N-H鍵插入反應(yīng)。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

圖1 金屬催化胺與重氮試劑的N-H鍵插入反應(yīng)

基于傳統(tǒng)的經(jīng)典反應(yīng)和合理的設(shè)計(jì)，尋求新的突破及發(fā)展新的轉(zhuǎn)化反應(yīng)總是令人心生向往和著迷的。在有關(guān)重氮試劑的轉(zhuǎn)化反應(yīng)中，金屬自由基催化提供了一種概念上的新方法，它利用金屬自由基配合物作為一種新的催化劑，以生成的金屬有機(jī)自由基作為關(guān)鍵中間體來調(diào)節(jié)后續(xù)的自由基反應(yīng)（以金屬卟啉為例，其金屬自由基催化過程如圖2所示）。在其反應(yīng)機(jī)理中，重氮試劑與金屬卟啉反應(yīng)生成的金屬卡賓自由基，通過自身與其它底物的自由基或離子反應(yīng)途徑，有效地促進(jìn)了后續(xù)反應(yīng)的進(jìn)行，最終得到目標(biāo)化合物。

圖2 金屬卟啉催化的金屬自由基催化過程

受到金屬自由基催化機(jī)理的啟發(fā)以及基于金屬催化重氮試劑與胺的N-H鍵插入反應(yīng)中涉及到了金屬卡賓中間體，作者設(shè)想金屬I與重氮試劑相互作用生成的金屬卡賓Ⅱ可形成其共振結(jié)構(gòu)Ⅲ（即金屬卡賓自由基），然后III自偶聯(lián)成二聚體IV，隨后體系中存在的胺親核進(jìn)攻碳-金屬鍵上的碳原子，同時碳-金屬鍵發(fā)生均裂，最后釋放出氫氣得到1,2-二胺類化合物V（圖3）。

圖3 金屬催化重氮試劑與胺反應(yīng)的設(shè)想

2011年，Zhang課題組由四苯基卟啉鈷(II)與苯乙烯重氮乙酸乙酯成功制備并分離得到了一個雙核鈷(III)卟啉配合物，顯然它是由生成的鈷(III)乙烯卡賓自由基（α-自由基）通過其共振結(jié)構(gòu)—γ-自由基烯丙基—二聚產(chǎn)生的（圖4）。這為金屬自由基催化循環(huán)中存在金屬卡賓自由基提供了強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)；同時，這一事實(shí)也表明，在一定條件下，金屬卡賓的共振結(jié)構(gòu)可以通過自身二聚化產(chǎn)生其二聚體IV（圖3），但它可能需要有某種因素穩(wěn)定下來才能實(shí)現(xiàn)。顯然，這個實(shí)驗(yàn)證據(jù)也說明上述假設(shè)是合理的，在一定條件下，金屬催化重氮試劑與胺的反應(yīng)是可以進(jìn)行自二聚-串聯(lián)二胺化反應(yīng)的，并生成1,2-二胺類化合物。

圖4  由四苯基卟啉鈷(II)與苯乙烯重氮乙酸乙酯反應(yīng)得到的雙核鈷(III)卟啉配合物

為了初步探討該反應(yīng)的可行性，作者以一個當(dāng)量（0.5 mmol）苯胺和兩個當(dāng)量的重氮乙腈作為模型反應(yīng)底物，酞菁鐵(II)（PcFe(II)，1 mmol%）作為催化劑，二氯甲烷作為溶劑，在25 ℃下反應(yīng)20 min，能以82% 的產(chǎn)率、d.r.值2.5:1得到了目標(biāo)產(chǎn)物2,3-二(苯胺基)琥珀腈（2a，表1，entry 1）。當(dāng)PcFe(II)被酞菁氯化鐵(III)（PcFe(III)Cl）取代時，產(chǎn)率降至76% (entry 2)；四苯基卟啉氯化鐵（(TPP)Fe(III)Cl）、四苯基卟啉鈷(II)（(TPP)Co(II)）和酞菁鈷(II)（PcCo(II)）均沒有得到該產(chǎn)物（entries 3-5），以及其他常用的無機(jī)試劑，如FeCl₂、FeSO₄和CuI等，也沒有得到目標(biāo)產(chǎn)物（entries 6-9）。因此，PcFe(II)在上述條件下表現(xiàn)出最高的催化活性。因此，選擇PcFe(II)作為催化劑，在0 ℃和40 ℃ （entries 10-11）條件下進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率分別為76%和82%，d.r.值分別為2.5:1和2.9:1。顯然，25 ℃為最佳反應(yīng)溫度。另外，還選擇了四氫呋喃（THF）、甲苯、甲醇、乙醇和乙腈作為反應(yīng)溶劑（entries 12-16），結(jié)果表明THF和甲苯不適合，而甲醇、乙醇和乙腈等都有利于該反應(yīng)。由于乙腈作溶劑時，2a的產(chǎn)率最高可達(dá)90%和2.9:1 d.r.（entry 16），因此，將乙腈作為溶劑。沒有PcFe(II)，反應(yīng)則不能進(jìn)行，這表明PcFe(II)對于該轉(zhuǎn)化是至關(guān)重要的（entry 17）?；谶@些結(jié)果，獲到了最優(yōu)反應(yīng)條件（表1，entry16）。

表1  反應(yīng)條件的優(yōu)化

在最佳反應(yīng)條件下，作者考察了該反應(yīng)的底物普適性，結(jié)果如圖5所示。大多數(shù)帶有給電子和吸電子基團(tuán)的芳胺都適合于這種轉(zhuǎn)化，以中等至優(yōu)秀的產(chǎn)率（60%-90%）得到了目標(biāo)化合物（2a-2x）。除硝基外，芳胺苯環(huán)的對位上帶吸電子或供電子基團(tuán)均有利于該反應(yīng)。鄰位帶有取代基的芳胺只是稍微降低了目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率，但明顯地提高了它們的d.r.值（2m-2p)。間位取代基以高達(dá)89%和90%的產(chǎn)率得到了目標(biāo)產(chǎn)物（2q，2r），空間位阻大的2,4-二溴苯胺、2,6-二甲基苯胺和2,4,6-三甲基苯胺的目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率可達(dá)60%以上（2u-2w），且具有很高的d.r.值。其中2,4-二溴苯胺與2,4,6-三甲基苯胺由于空間位阻效應(yīng)較大，其d.r.值大于99:1（2u，2w），X射線晶體衍射清楚地確定了2v的絕對構(gòu)型。多環(huán)1-萘胺以高產(chǎn)率（83%）得到了目標(biāo)產(chǎn)物（2x）。但是，雜芳環(huán)胺2-氨基吡啶和2-氨基噻吩（2y，2z）在該催化體系下沒有得到目標(biāo)化合物。脂肪胺表現(xiàn)出良好的反應(yīng)活性。例如，芐胺和環(huán)己胺以較高的產(chǎn)率（80%，2aa；83%，2ab）形成了預(yù)期的產(chǎn)物；更令人興奮的是，長鏈的己胺和庚胺也得到了目標(biāo)產(chǎn)物，收率分別為59%和55%，d.r.值均大于99:1（2ac，2ad） 。此外，芳香雜環(huán)2-噻吩乙胺和2-呋喃乙胺同樣適合該催化體系，產(chǎn)率分別為84%和78%（2ae，2af）。這些結(jié)果表明，具有更大空間位阻的芳胺和長鏈脂肪胺有利于提高它們的d.r.值。不過，苯甲酰胺不適用于這個反應(yīng)。

圖5 伯胺類化合物的普適性

此外，作者也對重氮試劑的普適性進(jìn)行了研究，分別嘗試了重氮乙酸乙酯（1b）、重氮乙酰乙酸乙酯（1c）、(三甲基硅基)重氮甲烷（1d）和二苯甲基重氮甲烷（1e）與苯胺的反應(yīng)，然而只有1b可以83%的產(chǎn)率得到其1,2-二酯取代的1,2-二胺（2ae）（圖6）。

圖6 重氮化合物的普適性

作者還嘗試了該反應(yīng)的應(yīng)用潛力，對其進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)。即在最優(yōu)反應(yīng)條件下對模型反應(yīng)進(jìn)行了克級規(guī)模試驗(yàn)，結(jié)果能以84%的高產(chǎn)率得到了2a（2.2 g，圖7），展示了該反應(yīng)可用于工業(yè)生產(chǎn)的潛力和價值。

圖7 放大實(shí)驗(yàn)研究

為了理解反應(yīng)可能的機(jī)理，作者對其進(jìn)行了探討。在自由基抑制劑2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）存在下，沒有得到目標(biāo)產(chǎn)物2a（圖8(a)），表明該反應(yīng)涉及到了自由基。

重氮試劑在Cu、Co、Rh、Ag、Au等催化劑作用下可以二聚生成烯烴化產(chǎn)物。然而，對于發(fā)展的反應(yīng)，作者沒有檢測到烯烴的二聚化產(chǎn)物—丁烯二腈（1f，圖8(b)，Eq. 2）生成。即便如此，作者仍然研究了苯胺與1f在標(biāo)準(zhǔn)條件下的反應(yīng)，但沒有得到2a，表明1f不是該反應(yīng)的關(guān)鍵中間體。在表1、 entry 16所示的反應(yīng)中，檢測到了痕量的N-H鍵插入產(chǎn)物—2-(苯基氨基)乙腈（2ah, 圖8(b)，Eq. 3），表明苯胺對鐵(IV)卡賓PcFe^IV=CHCN的插入反應(yīng)是一個次要途徑或副反應(yīng)。作者進(jìn)一步研究了PcFe(II)與2ah之間的反應(yīng)，沒有得到產(chǎn)物2a，證明2ah也不是反應(yīng)的中間體。

以N-甲基苯胺或4-甲基苯硫酚代替苯胺的反應(yīng)也不能得到它們相應(yīng)的產(chǎn)物2ai和2aj（圖8(c)，Eq. 4、5），表明作為一級胺的苯胺在碳碳鍵的形成過程中起著極其重要的作用。

4-硝基苯胺在標(biāo)準(zhǔn)條件下與1a反應(yīng)，由于硝基的強(qiáng)吸電子效應(yīng)，沒有生成目標(biāo)產(chǎn)物2l（圖5），然而，令人興奮的是，它生成了意想不到的產(chǎn)物—2-(4-硝基苯基)琥珀腈（2ak），產(chǎn)率達(dá)到73%（圖8(d)）。觀察發(fā)現(xiàn)2ak的分子結(jié)構(gòu)中琥珀腈骨架仍然存在，這表明碳碳鍵的形成是通過鐵(Ⅲ)-卡賓自由基的自身偶聯(lián)形成的，且先于碳氮鍵的形成。

為了檢測有H₂生成，作者以亞甲藍(lán)鉑溶液作為檢測試劑，從反應(yīng)開始到反應(yīng)結(jié)束監(jiān)測其紫外-可見光譜變化（圖8(e)），發(fā)現(xiàn)圖中663 nm處的吸收峰明顯下降，即從0.24下降至0.16，說明的確有H₂生成。

基于上述控制實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)關(guān)于胺對PcFe(II)的配位作用，該反應(yīng)可能的機(jī)理如圖8(f)所示。在伯胺的存在下，PcFe(II)首先形成雙(胺)絡(luò)合物（A），然后胺配體的離解產(chǎn)生五配位酞菁鐵物種，其具有足夠的電子密度和開放的配位位點(diǎn)，使其可以和1a生成鐵(IV)卡賓PcFe^IV＝CHCN（B）及其共振結(jié)構(gòu)α-鐵(III)-烷基自由基PcFe^III-CHCN（C）。C經(jīng)過自身二聚形成二聚體（D），即碳碳鍵生成了。然后，D通過β-氫消除和一個碳-鐵(III)鍵的斷裂轉(zhuǎn)化為酞菁鐵(III)-氫（PcFe^III-H）和中間體E。接著，一個胺分子親核進(jìn)攻E中雙鍵的末端碳原子，生成F，然后通過質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成G，G又經(jīng)歷β-氫消除和另一個碳-鐵(III)鍵的斷裂得到H，H再與另一分子胺反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。在這個過程中，兩個PcFe ^III-H分子之間的相互作用釋放出了氫氣和PcFe(II)（path a）。

此外，另一個反應(yīng)途徑也不能完全排除（path b）。鐵(IV)卡賓B與胺反應(yīng)生成鐵(II)物種（I），其中碳-鐵(II)鍵的均裂產(chǎn)生酞菁鐵(I)、質(zhì)子和自由基（J），然后自由基J自身偶聯(lián)形成目標(biāo)產(chǎn)物。質(zhì)子被被酞菁鐵(I)還原或捕獲生成了H₂。

圖8 可能的機(jī)理

宜春學(xué)院鄒懷波課題組發(fā)展了酞菁鐵(II)催化重氮乙腈與伯胺之間進(jìn)行的自二聚-串聯(lián)二胺化反應(yīng)，它與傳統(tǒng)意義上重氮試劑與胺之間發(fā)生的N-H插入反應(yīng)是完全不同的，是一類全新的反應(yīng)，它拓展了人們對金屬催化下重氮試劑與胺之間可能只發(fā)生N-H鍵插入反應(yīng)的認(rèn)知范圍。鄒懷波副教授為該論文的通訊作者，宜春學(xué)院2021級藥學(xué)專業(yè)碩士研究生王剛、2021級化學(xué)師范專業(yè)本科生袁嘉麗分別為該論文的第一、第二作者。北京大學(xué)王劍波教授在機(jī)理討論方面給予了十分寶貴的建議和幫助，在此表示感謝！

鄒懷波，湖北黃岡人，宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院副教授，碩士生導(dǎo)師。2003年6月本科畢業(yè)于長江大學(xué)，獲得應(yīng)用化學(xué)理學(xué)學(xué)士學(xué)位，導(dǎo)師為李水清教授；同年9月考入西南大學(xué)，師從丁偉教授從事農(nóng)藥學(xué)方向的研究，于2006年7月獲得農(nóng)學(xué)碩士學(xué)位；2012年9月考入華南理工大學(xué)，師從劉海洋教授從事金屬咔咯大環(huán)配合物的制備及其催化活性研究，于2015年9月獲得無機(jī)化學(xué)理學(xué)博士學(xué)位。2017年8月至2019年8月，在韓國首爾梨花女子大學(xué)(梨大)做博士后研究，從事金屬-氧活性中間體的制備及其氧原子轉(zhuǎn)移方向的研究，導(dǎo)師為韓國科學(xué)院院士、梨大杰出教授Wonwoo Nam和梨大特聘教授、日本大阪大學(xué)杰出教授Shunichi Fukuzumi。2016年獲得國家留學(xué)基金委(CSC)出國留學(xué)獎學(xué)金，2021年獲得宜春學(xué)院“優(yōu)秀教師”榮譽(yù)稱號。目前，主要從事重氮試劑在有機(jī)合成中的轉(zhuǎn)化及其應(yīng)用方向的研究。前期的學(xué)術(shù)成果以第一作者(含共同第一作者)、通訊作者發(fā)表在 J. Am. Chem. Soc.、J. Org. Chem.、Organometallics、ACS Omega、化學(xué)進(jìn)展等國內(nèi)外重要化學(xué)期刊上。課題組主頁https://www.x-mol.com/groups/hbzou