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Phil S. Baran課題組Nat. Chem.：新型異頭酰胺衍生物鹵化試劑的設(shè)計與合成應(yīng)用

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2024-06-11
導(dǎo)讀：親電鹵化是一種重要的有機合成工具，能夠在分子中引入氯或溴原子，為藥物化學(xué)家提供了一種方式，可以改善分子的生物活性或解決代謝問題。 然而，傳統(tǒng)的親電鹵化方法在特定情境下存在局限性，尤其是對于復(fù)雜分子或特定官能團(tuán)的鹵化反應(yīng)。因此，亟待開發(fā)新的鹵化試劑，以期能夠在溫和條件下高效地鹵化各種化合物。 為了解決這一挑戰(zhàn)，斯克里普斯研究所Phil S. Baran教授課題組提出了利用異頭酰胺作為基礎(chǔ)的鹵化試劑設(shè)計，利用其中金字塔形氮的儲能特性作為驅(qū)動力，以實現(xiàn)更高效的鹵化反應(yīng)。他們合成了一類新型異頭酰胺鹵化試劑，并展示了這些試劑在芳烴氯化和溴化反應(yīng)中的出色性能，包括在早期和后期反應(yīng)階段的可擴展性和效率。這項研究為開發(fā)更有效的親電鹵化方法提供了新思路，并為藥物化學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供了新的可能性。 文章鏈接 DOI：10.1038/s41557-024-01539-4
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正文

圖1展示了研究背景、歷史方法以及新的異頭酰胺基鹵化試劑的設(shè)計與應(yīng)用。圖1a展示了氯和溴原子在藥物發(fā)現(xiàn)中的重要性，強調(diào)了它們在最終藥物分子中的關(guān)鍵作用以及引入這些鹵素對化合物效力的顯著提升（例如，先導(dǎo)結(jié)構(gòu)1和2的效力通過引入氯和溴原子分別提高了幾個數(shù)量級）。此外，還指出了在復(fù)雜環(huán)境下進(jìn)行親電芳香鹵化的挑戰(zhàn)，特別是簡單三唑如伏立康唑（3）中的鹵化。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

圖1b總結(jié)了歷史上增強親電鹵化反應(yīng)性的策略。上半部分展示了一些選定的鹵化試劑，如N-鹵代丁二酰亞胺（NXS）、1,3-二鹵-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲（DXDMH）和三鹵異氰尿酸（TXCA）。下半部分則展示了常用的Lewis酸（LA）、Br?nsted酸、Lewis堿（LB）和氫鍵（HB）激活模式，表明了這些添加劑在激活已知試劑中的重要作用。圖1c介紹了異頭酰胺作為亞硝酰陽離子前體的廣泛應(yīng)用，并提出了利用這種結(jié)構(gòu)設(shè)計強力鹵化試劑的概念。通過利用異頭酰胺中具有金字塔形氮的能量，這些試劑可以提供顯著的反應(yīng)性提升。

圖1d展示了本研究的核心成果，即基于異頭酰胺的鹵化試劑6和7的合成及其應(yīng)用。這些試劑通過實用且可擴展的方法制備，并在（雜）芳烴的氯化和溴化反應(yīng)中展示了優(yōu)越的性能。具體而言，圖中提到NXS、DXDMH和TXCA作為參考試劑，以及其他添加劑如三氟乙酸（TFA）、六氟異丙醇（HFIP）和二甲基亞砜（DMSO）的作用。此外，實驗結(jié)果表明這些新型鹵化試劑在批量和流動化學(xué)設(shè)置中都具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和反應(yīng)效率。

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圖1. 親電鹵化是一種有用的C-H官能化工具：基于異構(gòu)酰胺的試劑的最新技術(shù)和設(shè)計
圖片來源：Nat. Chem.
圖2中展示了不同試劑和條件下對芳香烴和雜環(huán)烴進(jìn)行鹵代反應(yīng)后的產(chǎn)率和位置選擇性。實驗結(jié)果表明，在大多數(shù)情況下，使用優(yōu)化的試劑和條件相對于文獻(xiàn)報道或內(nèi)部對照試驗可觀察到氯化和溴化產(chǎn)率的顯著增加。例如，針對1,2,4-三唑、吡啶、吡唑等多種化合物，都可以獲得良好的產(chǎn)率和位置選擇性。此外，作者還觀察到部分示例中，使用新的試劑和條件可以顯著改善鹵代反應(yīng)的位置選擇性。此研究的發(fā)現(xiàn)對于藥物化學(xué)領(lǐng)域具有重要意義，因為它為在合成路線末端實現(xiàn)干凈的鹵代反應(yīng)提供了新的方法和選擇。通過優(yōu)化的試劑和條件，可以高效地實現(xiàn)鹵代反應(yīng)，從而為醫(yī)藥化學(xué)研究提供了更多的可能性和靈活性。此外，作者還探索了部分底物的反應(yīng)性和適用范圍，發(fā)現(xiàn)了一些限制，如不適用于烯烴、炔烴和含亞砜基的底物。

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圖2. 芳香烴和雜環(huán)烴的親電鹵化反應(yīng)的選擇性范圍
圖片來源：Nat. Chem.

在圖3中，作者首先探索了異頭酰胺試劑在除了親電芳香取代反應(yīng)之外的其他反應(yīng)模式中的應(yīng)用。結(jié)果表明，在α-溴化反應(yīng)中，使用異頭酰胺試劑進(jìn)行反應(yīng)能夠?qū)崿F(xiàn)更高的產(chǎn)率和選擇性。例如，對于（雜）芳香族甲酮的溴化反應(yīng)，觀察到了普遍的單溴化產(chǎn)物的優(yōu)越選擇性。此外，在環(huán)狀N-磺酰亞胺的酸性甲基基團(tuán)的溴化反應(yīng)中，與已知方法相比，使用異頭酰胺試劑可以獲得更高的收率。類似地，在烯丙基溴化反應(yīng)中，相對于標(biāo)準(zhǔn)條件，也觀察到了改進(jìn)的產(chǎn)率。此外，作者還在流動化學(xué)中測試了試劑的應(yīng)用，結(jié)果顯示試劑可以在大規(guī)模反應(yīng)中實現(xiàn)高產(chǎn)率和高選擇性。

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圖3. 6和7在其他反應(yīng)模式和流動化學(xué)中的應(yīng)用
圖片來源：Nat. Chem.
而在圖4中，作者進(jìn)行了基于密度泛函理論（DFT）的計算，以探究試劑的反應(yīng)機理。計算結(jié)果表明，相比于其他試劑，基于異頭酰胺骨架的鹵化試劑具有更高的反應(yīng)活性。具體來說，試劑6的N-Cl鍵斷裂能量較低，這意味著其具有更活躍的N-Cl鍵。此外，計算還顯示，試劑6在反應(yīng)過程中發(fā)生了C-N鍵的縮短，釋放了大量能量，這進(jìn)一步促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行。圖4的結(jié)果表明，基于DFT計算的理論研究揭示了試劑反應(yīng)機理的關(guān)鍵步驟，為進(jìn)一步優(yōu)化和設(shè)計新型鹵化試劑提供了重要參考。

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圖4. 基于DFT計算的機理研究

圖片來源：Nat. Chem.


總結(jié)

Baran教授課題組利用異頭酰胺的結(jié)構(gòu)特點，通過引入氯和溴等鹵素原子，設(shè)計和合成了一系列高效的鹵化試劑。這些試劑在挑戰(zhàn)性的親電芳香鹵化反應(yīng)中表現(xiàn)出了出色的反應(yīng)性能和選擇性，克服了傳統(tǒng)試劑的局限性。本文通過對試劑的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)進(jìn)行深入研究，揭示了其高反應(yīng)活性的機制，為合成化學(xué)領(lǐng)域提供了新的思路和方法。

此外，實驗結(jié)果還表明這些試劑具有良好的安全性和可擴展性，為規(guī)模化反應(yīng)提供了可靠的基礎(chǔ)。最重要的是，本文通過計算研究進(jìn)一步驗證了試劑的高反應(yīng)性，并為未來開發(fā)其他多功能試劑和利用異頭酰胺骨架進(jìn)行合成提供了理論支持。

文獻(xiàn)詳情：

Discovery of N–X anomeric amides as electrophilic halogenation reagents. 
Yu Wang, Cheng Bi, Yu Kawamata, Lauren N. Grant, Lacey Samp, Paul F. Richardson, Shasha Zhang, Kaid C. Harper, Maximilian D. Palkowitz, Aristidis Vasilopoulos, Michael R. Collins, Martins S. Oderinde, Chet C. Tyrol, Doris Chen, Erik A. LaChapelle, Jake B. Bailey, Jennifer X. Qiao, Phil S. Baran. 
Nat. Chem. 2024. 
https://doi.org/10.1038/s41557-024-01539-4

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