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砜是藥物和生物活性分子中的特權(quán)結(jié)構(gòu)單元，是有機合成中的多功能中間體，也是羰基的生物電子等排體。因此，諸多研究團隊一直致力于砜類化合物尤其是α-手性砜的合成，。目前，化學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了幾種通過加氫官能團化制備手性烯丙基砜的方法，這是一種制備含有手性烯丙基取代的原子經(jīng)濟性方法。2014年和2017年，Breit課題組（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 16124; Chem. Commun. 2017, 53, 4966.）報道了銠催化炔烴或聯(lián)烯與磺酰肼的氫砜化反應(yīng)，以外消旋方式合成了一系列末端烯丙基砜。其中，當(dāng)使用手性二芳基二膦作為配體時，僅獲得中等對映選擇性的產(chǎn)物（Figure 1A）。隨后，Breit課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3121; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15818.）開發(fā)了一種間接性對映選擇性氫砜化反應(yīng)，涉及銠催化聯(lián)烯與硫醇形成硫酯中間體，并通過進一步的氧化，合成了一系列手性烯丙基砜（Figure 1B）。最近，資偉偉（J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 15860.）與周其林院士（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2948.）課題組也分別報道了鈀催化1,3-二烯的不對稱氫砜化反應(yīng)，合成了一系列內(nèi)烯丙基砜衍生物。然而，對于聯(lián)烯或炔烴直接參與的對映選擇性氫砜化反應(yīng)，仍有待進一步的探索。近日，美國佛羅里達大學(xué)Aaron Aponick課題組首次報道了一種銠催化聯(lián)烯或炔烴與亞磺酸鈉的高度區(qū)域和對映選擇性的氫砜化反應(yīng)，合成了一系列手性末端烯丙基砜衍生物（Figure 1C）。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以環(huán)己基聯(lián)烯1a與對甲苯亞磺酸鈉2a作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以[Rh(COD)Cl]₂（3 mol %）作為催化劑，L8（6 mol %）作為手性配體，PhCO₂H（50 mol %）和B(OH)₃（1.5 equiv）作為氫源，在DCM溶劑中室溫反應(yīng)18 h，可以75%的收率得到產(chǎn)物3a，區(qū)域選擇性（3a : 4a）>20:1，ee為92%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對聯(lián)烯底物范圍進行了擴展（Table 2）。研究表明，當(dāng)聯(lián)烯底物中的R為環(huán)己基、不同取代的烷基以及不同電性取代的芳基時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3k和3m-3p，收率為48-90%，ee為77-96%。其中，含有烷氧羰基、烯基、鹵素、胺基、游離羥基、受保護醇等取代的底物，均與體系兼容。然而，對于雙取代聯(lián)烯底物，僅以較低的收率以及較低的對映選擇性得到產(chǎn)物3l。值得注意的是，利用該策略可以82%的收率和77% ee得到具有季碳手性中心的產(chǎn)物3p。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者對炔烴的底物范圍進行了擴展（Table 3）。研究結(jié)果表明，當(dāng)末端炔烴底物中含有不同的烷基、環(huán)戊基以及不同電性取代的芳基時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3j、3n、3o和3q-3y，收率為43-90%，ee為88-97%。其中，含有-OH、-STol、-CN、-NTsBoc取代的末端炔烴底物，均與體系兼容。同時，改變末端炔烴底物，可使反應(yīng)具有更高對映選擇性，如產(chǎn)物3j、3n和3o。然而，3-芳基-1-丙炔未能有效的制備芳基取代的烯丙基分子。

同時，作者還對亞磺酸鈉的底物范圍進行了擴展（Table 4）。當(dāng)亞磺酸鈉底物中含有不同電性取代的芳基、-Me、-Bn、-Et和-CH₂OTBS時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3z和3aa-3af，收率為73-90%，ee為81-93%。其中，對于簡單的烷基取代的亞磺酸鈉，對映選擇性略有降低，如3ac-3ae。不幸的是，即使在升高的溫度（40 ^oC）下，三氟甲基亞磺酸鈉的反應(yīng)也沒有產(chǎn)生任何產(chǎn)物，這可能是由于CF₃基團的強吸電子性質(zhì)導(dǎo)致。

緊接著，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Scheme 1）。首先，克級規(guī)模實驗，同樣能夠以92%收率和90%ee得到產(chǎn)物3af。其次，3af可進行多種轉(zhuǎn)化。3af與MeI在TBAF/DMSO條件下進行甲基化反應(yīng)，可以99%的收率得到化合物3ac，ee為88%。3af與烯丙基碘在TBAF/DMSO條件下進行烯基化反應(yīng)，可以60%的收率得到化合物5，ee為89%。化合物5在Grubbs I/DCM條件下進行閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)，可以97%的收率得到環(huán)砜化合物6，ee為89%。3af在Ir(COD)Cl₂/HBpin/DCM以及BO₃/THF/H₂O條件下分別進行硼氫化/氧化反應(yīng)，可以兩步86%的總收率得到伯醇化合物7，ee為90%。3af在Pd/C/MeOH/H₂條件下進行氫化反應(yīng)，可以98%的收率得到化合物8，ee為88%?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">8與碘苯在CsF/CuI/L-脯氨酸條件下進行偶聯(lián)反應(yīng)，可以74%的收率得到化合物9，ee為90%?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">8與H₂NOSO₃H在CsF/NaOAc/DMSO條件下進行親電胺化反應(yīng)，可以70%的收率得到化合物10，ee為90%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 2）。在循環(huán)A中，Rh(I)L_n與PhCO₂H和B(OH)₃反應(yīng)，生成Rh(III)配合物13。配合物13與炔烴底物經(jīng)加氫金屬化，生成中間體12。中間體12經(jīng)β-氫消除，生成聯(lián)烯化合物1。在循環(huán)B中，聯(lián)烯化合物1與配合物13經(jīng)加氫金屬化，生成中間體14和syn-π-烯丙基銠中間體16。中間體16與亞磺酸鈉反應(yīng)后，可分別獲得直鏈與支鏈（優(yōu)先）的產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）