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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

塞克肽（sactipeptides）是核糖體合成和翻譯后修飾肽（RiPPs）的一個(gè)亞類，由硫與α-碳鍵定義，稱為sactionine。許多塞克肽具有抗菌活性，是一類很有前途的新型抗菌化合物。塞克肽是從線性核糖體肽開(kāi)始生物合成的，該肽在半胱氨酸的硫醇和另一個(gè)氨基酸殘基的α-碳之間進(jìn)行環(huán)化。所得到的環(huán)肽含有立體確定的硫代氨基縮酮，在該天然產(chǎn)物家族的L和D立體化學(xué)構(gòu)型中都發(fā)現(xiàn)了這種縮酮。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

Enteropeptins A?C（1?3）是2022年從人類腸道微生物盲腸腸球菌中分離出來(lái)的塞克肽（Figure 1a）。Enteropeptin A（1）是一種窄譜抗菌劑，對(duì)其產(chǎn)生的生物體具有抑菌活性。Enteropeptins B（2）和C（3）是其相關(guān)的化合物，它們與1的區(qū)別分別在于單個(gè)氨基酸的縮短或延伸。然而，由于Enteropeptins A的分離產(chǎn)率較低，天然產(chǎn)物尚未通過(guò)NMR直接表征，并且在其硫代氨基縮酮碳上具有未確定的立體化學(xué)構(gòu)型。2003年，Vederas課題組（J. Am. Chem. Soc.2003, 125, 4726.）首次合成了線性Sactionine。2022年，Malins課題組（Org. Lett. 2022, 24, 3680.）報(bào)道了通過(guò)α-溴甘氨酸衍生物與半胱氨酸硫醇的烷基化合成含thioaminal的肽，這是獲得塞克肽的一種潛在策略。到目前為止，還沒(méi)有關(guān)于塞克肽天然產(chǎn)物的化學(xué)合成的報(bào)道。

首先，作者進(jìn)行了逆合成分析（Figure 1b）。Enteropeptin A可由中心硫代嗎啉砌塊5與N-末端二肽砌塊4和C-末端三肽砌塊6通過(guò)酰胺鍵形成反應(yīng)構(gòu)建。砌塊5可由砌塊7經(jīng)分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)制備。砌塊7可由脫氫氨基酸9經(jīng)烯酰胺的質(zhì)子化制備，涉及使用Br?nsted酸催化劑（DTPA）。    

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

epi-Enteropeptin A（epi-1）的全合成（Scheme 1）。以N-芐氧羰基-2-磷酰甘氨酸三甲酯（10）為初始底物，在Pd/C/H₂/MeOH條件下進(jìn)行脫保護(hù)，可以幾乎定量的收率得到砌塊11。砌塊11與Phth-Gly-OH（12）在NMM（N-甲基嗎啉）/IBCF（氯甲酸異丁酯）/THF條件下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，可以81%的收率得到二肽砌塊13。砌塊13與醛化合物14在TMG（四甲基胍）/DCM條件下進(jìn)行Horner?Wadsworth?Emmons反應(yīng)，可以80%的收率得到砌塊15。砌塊15在LiI/EtOAc條件下進(jìn)行去甲基化反應(yīng)，可以56%的收率得到羧酸砌塊16。砌塊16與L-Cys(STrt)-OMe（17）在EDCI（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽）/HOAt/NMM（N-甲基嗎啉）條件下進(jìn)行酰胺形成反應(yīng)，可以61%的收率得到砌塊18。同時(shí)，砌塊18在TFA/TIS/DCM條件下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，可以92%的收率得到硫醇砌塊19。然而，利用砌塊19制備砌塊20的多種策略，均未能成功。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的大量嘗試后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以二硫代磷酸8（0.05 equiv）作為催化劑，PhCF₃作為溶劑，在微波條件下150 ^oC反應(yīng)2 h，可以60%的收率得到砌塊20，是單一的非對(duì)映異構(gòu)體（Table 1）。值得注意的是，砌塊20的X-射線晶體分析表明，該過(guò)程發(fā)生了環(huán)化反應(yīng)，僅得到L-硫代氨基縮酮。砌塊20在H₂NCH₂CH₂NH₂/CH₂Cl₂/MeOH條件下選擇性的去除鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基，并在NMM/HOAt/EDC·HCl條件下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，可以兩步61%的總收率得到五肽砌塊21。砌塊21在LiOH/MeOH/H₂O條件下進(jìn)行甲酯的水解，并與胺化合物6在EDC·HCl/HOAt/NMM/DMF條件下進(jìn)行酰胺形成反應(yīng)，可以兩步71%的總收率得到八肽砌塊S3。砌塊S3在TMSBr/茴香硫醚/TFA條件下進(jìn)行全脫保護(hù)反應(yīng)，可以59%的收率得到epi-1。    

Enteropeptin A（1）的全合成（Scheme 1）。利用ent-17制備的ent-20為底物，其含有D-硫代氨基縮酮以及在半胱氨酸α-立體中心具有D-立體化學(xué)構(gòu)型。ent-20在DBU/DCM條件下進(jìn)行三次循環(huán)的差向異構(gòu)化，可以72%的總收率得到砌塊23。砌塊23在LiI/EtOAc條件下去甲基化反應(yīng)，并與胺化合物6在EDC·HCl/HOAt/NMM/DMF條件下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，可以兩步76%的總收率得到六肽砌塊25。砌塊25在H₂NCH₂CH₂NH₂/CH₂Cl₂/MeOH條件下選擇性的去除鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基，并與化合物4在NMM/HOAt/EDC·HCl條件進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，可以兩步53%的總收率得到砌塊26。砌塊26在在TMSBr/茴香硫醚/TFA條件下進(jìn)行全脫保護(hù)反應(yīng)，可以81%的收率得到Enteropeptin A（1）。    

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊19制備砌塊20的Markovnikov Hydrothiolation條件篩選（Table 1）。    

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述1和epi-1后，作者對(duì)Enteropeptin A的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定（Figure 2）。通過(guò)真實(shí)與合成的Enteropeptin A的LC/MS分析結(jié)果表明，真實(shí)的Enteropeptin A與合成的1（D-硫代氨基縮酮）完全重疊，但與合成的epi-1（L-硫代氨基縮酮）完全不重疊。這些結(jié)果表明，Enteropeptin A具有D-硫代氨基縮酮單元。    

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）