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河南師范大學(xué)江智勇課題組Angew：通過(guò)光氧化還原催化去消旋化實(shí)現(xiàn)軸手性N-芳基喹唑啉酮的模塊化合成

來(lái)源：河南師范大學(xué)      2024-07-31
導(dǎo)讀： 近日，河南師范大學(xué)江智勇教授課題組報(bào)道了通過(guò)光氧化還原催化去消旋化策略，高效合成有價(jià)值且難以獲得的軸手性2-氮雜芳烴功能化喹唑啉酮。通過(guò)各種易制備的中心手性2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮的去消旋化實(shí)現(xiàn)對(duì)映體富集，隨后簡(jiǎn)便氧化，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)3-C-N軸和未報(bào)道過(guò)的1-C-N軸手性喹唑啉酮的構(gòu)建，底物范圍廣泛。機(jī)理研究揭示了光敏劑的選擇對(duì)于實(shí)現(xiàn)優(yōu)異化學(xué)選擇性的重要性，并強(qiáng)調(diào)了手性布朗斯特酸在實(shí)現(xiàn)高效對(duì)映選擇性質(zhì)子化以完成去消旋化方面的不可或缺性。文章鏈接DOI: 10.1002/anie.202411236。

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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed）


正文

去消旋化，即外消旋分子直接轉(zhuǎn)化為單一對(duì)映體，在可持續(xù)性、原子經(jīng)濟(jì)性和效率方面提供了理想的合成平臺(tái)，已被成功地用于促進(jìn)對(duì)映體富集聯(lián)烯的構(gòu)建（圖1, A）。成功實(shí)現(xiàn)這些反應(yīng)的關(guān)鍵因素在于通過(guò)三重態(tài)光催化劑和基態(tài)聯(lián)烯之間的能量轉(zhuǎn)移（EnT）生成三重態(tài)聯(lián)烯。因此，所使用的光催化劑必須具有足夠高的三重態(tài)能量，超過(guò)底物的能量，這是一個(gè)內(nèi)在要求。這種基于EnT方法的軸手性底物相當(dāng)受限，目前只有聯(lián)烯和烯烴衍生物是光催化去消旋化的可行底物。
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圖1. 研究背景和反應(yīng)設(shè)計(jì)（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed）
在各類(lèi)軸手性分子中，喹唑啉酮衍生物普遍存在于天然產(chǎn)物和生物活性化合物中，越來(lái)越受到化學(xué)家們的關(guān)注。迄今為止，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種有效的方法來(lái)構(gòu)建在3-位具有C-N軸的對(duì)映體富集喹唑啉酮，包括N-芳基的去對(duì)稱(chēng)化、鄰氨基苯甲酰胺與醛的串聯(lián)縮合和氧化，以及喹唑啉酮的烯丙基取代-異構(gòu)化（圖1, B）。值得注意的是，盡管氮雜芳烴（例如吡啶和喹啉）在藥物方面有潛在應(yīng)用，但目前尚無(wú)在喹唑啉酮環(huán)的2-位組裝重要氮雜芳烴的報(bào)道。此外，目前也沒(méi)有關(guān)于合成1-C-N軸的報(bào)道。因此開(kāi)發(fā)一種高效的去消旋化策略，從而精確模塊化的合成有價(jià)值的軸手性2-氮雜芳烴官能化的3-芳基和1-芳基喹唑啉酮是非常重要的。
在光敏劑存在的情況下，2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮（rac-1a）將通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移（SET）生成自由基陽(yáng)離子I，隨后生成氮雜芳烴取代的自由基II。它可以從光敏劑（PC??）的自由基陰離子中間體獲取一個(gè)單電子，以完成光氧化還原催化循環(huán)并產(chǎn)生關(guān)鍵的陰離子物種III。在手性催化劑促進(jìn)的對(duì)映選擇性質(zhì)子化之后，形成對(duì)映體富集的中心手性產(chǎn)物，進(jìn)一步氧化將得到所需的軸手性N-芳基喹唑啉酮（圖1, C）。值得注意的是氮雜芳烴表現(xiàn)出的吸電子性質(zhì)，連同兩個(gè)氮原子的給電子性質(zhì)，使得自由基II既可以發(fā)生單電子氧化也可以發(fā)生單電子還原，因此容易發(fā)生歧化反應(yīng)。此過(guò)程同時(shí)再生1a并生成喹唑啉酮，其中熱力學(xué)有利的芳構(gòu)化進(jìn)一步增強(qiáng)了這種競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)。另一方面，氮雜芳烴對(duì)中心手性向軸手性遷移過(guò)程的影響也不確定，因?yàn)榈s芳烴和N-H鍵之間的分子內(nèi)氫鍵相互作用可能潛在地影響這一過(guò)程。
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圖2. 反應(yīng)條件篩選（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed）
首先，作者選擇2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮（rac-1a）作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行一系列條件優(yōu)化，篩選出最優(yōu)的反應(yīng)條件：在氬氣條件下，rac-1a為底物，Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（1.0 mol%）為光敏劑，C1（20 mol%）為手性催化劑，3 W藍(lán)LED（波長(zhǎng)：450-455 nm）照射，在溶劑toluene(4.0 mL）中25 °C反應(yīng)12小時(shí)，以83%的產(chǎn)率生成去消旋化產(chǎn)物1a，ee值為94%（圖2B，entry 1）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)了光敏劑、手性催化劑、光源和無(wú)氧環(huán)境對(duì)于反應(yīng)有效發(fā)生的必要性。隨后研究了中心手性向軸手性的轉(zhuǎn)移，通過(guò)條件篩選，當(dāng)使用1.1當(dāng)量的二氯二氰基苯醌（DDQ）作為氧化劑，在THF中將溫度降至-40°C能夠以99%的產(chǎn)率和91%的ee得到軸手性N-芳基喹唑啉酮2a。
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圖3. 軸手性3-芳基喹唑啉酮底物拓展（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed）
在優(yōu)化的條件下，作者研究了2-氮雜芳基-3-芳基取代的2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮（rac-1）的去消旋化底物范圍（圖3）。得到的產(chǎn)物1b-zf，產(chǎn)率為60%至93%，對(duì)映體過(guò)量ee為91%至99%。觀察到在兩個(gè)芳香環(huán)和吡啶環(huán)上存在各種吸電子和給電子官能團(tuán)，都能保持出色的對(duì)映選擇性。這種方法顯著的官能團(tuán)耐受性突出表現(xiàn)在幾個(gè)復(fù)雜的藥物分子（即吉非羅齊（1w）和奧沙普秦（1x））在2-吡啶環(huán)上的成功兼容，以及各種重要的官能團(tuán)，如酯基（例如1p）、烯烴（例如1r）、TMS（例如1s）和炔烴（例如1s和1t）。除了吡啶，其他重要的氮雜芳烴，如喹啉（例如1y）和噻唑（例如1za）可以在2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮的立體中心上兼容，具有出色的收率和對(duì)映選擇性。3-位上的芳基也表現(xiàn)出很大的多樣性，包括空間位阻較小的2-甲基和較大的2-異丙基（例如1zc）。這些對(duì)映體富集分子的精確合成在制藥和合成化學(xué)領(lǐng)域有著廣闊的前景，所得到的中心手性化合物通過(guò)篩選的氧化條件可以方便的實(shí)現(xiàn)手性遷移。相應(yīng)的產(chǎn)物2b-zs得以成功構(gòu)建，ee值在84%至95%之間。ee值的略微降低凸顯了這些2-氮雜芳基官能化分子中手性轉(zhuǎn)移的復(fù)雜性。盡管如此，這些產(chǎn)物的兩步產(chǎn)率都非常高，表明它們具有出色的轉(zhuǎn)化效率?；衔?/span>1和2的絕對(duì)構(gòu)型分別通過(guò)相應(yīng)產(chǎn)物1o和2o的X射線晶體學(xué)分析確定。
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圖4. 軸手性3-芳基喹唑啉酮底物拓展（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed）
受此成功的啟發(fā)，作者嘗試對(duì)2-(吡啶-2-基)-1-(鄰甲苯基)-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮（rac-3a）進(jìn)行去消旋化，以建立一種合成未報(bào)道過(guò)的軸手性1-芳基喹唑啉酮的有效途徑。值得一提的是，與分子1相比，對(duì)映體富集的3a的直接催化不對(duì)稱(chēng)合成面臨著更艱巨的挑戰(zhàn)，原因在于其由容易獲得的吡啶甲醛和2-（鄰甲苯氨基）苯甲酰胺制備所需的溫度較高。盡管發(fā)現(xiàn)rac-1的去消旋化條件不適用于rac-3a，但通過(guò)進(jìn)一步的條件篩選，在-40 °C下使用催化劑C5，16小時(shí)后以93%的產(chǎn)率和95%的ee生成3a（圖4）。隨后在1-芳基底物的芳香環(huán)上組裝各種取代基以評(píng)估底物范圍，得到一系列產(chǎn)物3b-j，產(chǎn)率為90%至98%，ee為91%至98%。最后，使用1.5當(dāng)量的AlCl3作為添加劑，1.5當(dāng)量的DDQ作為氧化劑，-30°C下在THF中以91%的對(duì)映體過(guò)量生成4a。在這樣的反應(yīng)條件下，3b-j也能夠獲得令人滿(mǎn)意的結(jié)果?；衔?/span>3和4的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)3a-4ClBn和4a的X射線晶體學(xué)分析確定。
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圖5. 控制實(shí)驗(yàn)（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed）
為了探究去消旋化策略的可能機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)。如圖5所示，選擇rac-1a作為代表，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，使用20 mol%的ent-C1的情況下進(jìn)行去消旋化。在12小時(shí)后以81%的產(chǎn)率獲得了ent-1a，其ee值為95%。同時(shí)在這種條件下使用1a （94%ee），得到了相同結(jié)果的ent-1a。隨后，反應(yīng)體系中額外加入100當(dāng)量的D?O，以69%的產(chǎn)率和93%的ee值以及93%氘代率獲得了D-1a。當(dāng)沒(méi)有光照射時(shí)，沒(méi)有檢測(cè)到氘代產(chǎn)物D-1a。這就確鑿地證實(shí)了去消旋化是一種富集對(duì)映體的方法，而非依賴(lài)于動(dòng)力學(xué)拆分。隨后進(jìn)行了Stern?Volmer實(shí)驗(yàn)，從而證實(shí)了光活化的Ir(III)配合物與1a之間發(fā)生了單電子轉(zhuǎn)移。比較它們的氧化電位（1a：在CH?CN中Ep/2 = +1.07 V vs SCE）揭示了通過(guò)還原猝滅引發(fā)光氧化還原催化循環(huán)的可行性。同時(shí)研究了rac-1a去消旋化過(guò)程中ee值與反應(yīng)時(shí)間的關(guān)系，值得注意的是，即使延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間也未觀察到ee的降低，這表明在這種協(xié)同催化平臺(tái)中形成了穩(wěn)定的非平衡態(tài)。還評(píng)估了C1的ee與1a的ee之間的關(guān)系，揭示了一種線性相關(guān)性，表明在C-H鍵的重構(gòu)中僅涉及單個(gè)手性催化劑分子。
基于所獲得的這些結(jié)果，1和3去消旋化的機(jī)制預(yù)計(jì)與圖1C中提出的方案一致。立體中心的消除應(yīng)源于光氧化還原催化下Ir(III)配合物的還原猝滅。*Ir(III)對(duì)自由基II的有限氧化能力以及相應(yīng)的Ir(II)配合物顯著的還原能力，可能對(duì)有效抑制競(jìng)爭(zhēng)的雙重氧化和歧化起到重要作用，從而成為實(shí)現(xiàn)精確化學(xué)選擇性的關(guān)鍵因素。在手性布朗斯特酸催化劑對(duì)于質(zhì)子化不可或缺的情況下，它能夠以對(duì)映選擇性的方式促進(jìn)形成立體中心。通過(guò)與Ir(III)配合物的明智選擇相結(jié)合，該催化平臺(tái)有效地抑制了背景反應(yīng)，從而促進(jìn)了高效的去消旋化。

總結(jié)

河南師范大學(xué)江智勇教授課題組報(bào)道了利用光氧化還原催化去消旋化成功合成一系列軸手性N-芳基喹唑啉酮化合物。這種策略首次實(shí)現(xiàn)了藥學(xué)上重要的2-氮雜芳烴官能化的3-芳基和1-芳基喹唑啉酮的合成。這種去消旋化策略的成功依賴(lài)于精心選擇一種有效的Ir(III)光敏劑，它能抑制競(jìng)爭(zhēng)歧化和雙重氧化，確保高化學(xué)選擇性。此外，手性布朗斯特酸催化劑能夠抑制背景反應(yīng)，并且能夠在這種具有挑戰(zhàn)性的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的手性控制。這一發(fā)現(xiàn)有望激發(fā)對(duì)各種光氧化還原去消旋化反應(yīng)的進(jìn)一步探索，促進(jìn)合成更多理想的軸手性分子
這一成果近期發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition上，該論文的第一作者為河南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院2021級(jí)博士研究生劉乙霖，通訊作者為河南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院江智勇教授和尹艷麗教授。

文獻(xiàn)詳情：

Photoredox Catalytic Deracemization Enabled Enantioselective and Modular Access to Axially Chiral N-Arylquinazolinones

Yilin Liu, Mengqi Chu, Xiangtao Li, Zheng Cao, Xiaowei Zhao, Yanli Yin, Zhiyong Jiang
Angew. Chem. Int. Ed. 2024
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202411236

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