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（圖片來(lái)源：Science）

不對(duì)稱(chēng)環(huán)加成是化學(xué)合成中的一種強(qiáng)大轉(zhuǎn)化，它使化學(xué)家能夠以高原子經(jīng)濟(jì)性和立體選擇性的方式從簡(jiǎn)單前體創(chuàng)建復(fù)雜的環(huán)狀分子。環(huán)庚三烯酮的不對(duì)稱(chēng)[6 + 4]環(huán)加成對(duì)于生成特定的對(duì)映體富集的十元環(huán)體系至關(guān)重要，此外，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的環(huán)庚三烯酮的對(duì)映選擇性反應(yīng)也是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。事實(shí)上，Rigby和Fleming開(kāi)發(fā)的第一個(gè)催化不對(duì)稱(chēng)[6 + 4]環(huán)加成受益于分子內(nèi)構(gòu)象偏向，以良好的產(chǎn)率和中等的對(duì)映選擇性提供了產(chǎn)品[70:30 er；圖1A]。最近，J?rgensen等人介紹了一例分子間[6 + 4]環(huán)加成，產(chǎn)率為51%，且具有出色的對(duì)映選擇性（97.5:2.5 er）。鑒于傳統(tǒng)不對(duì)稱(chēng)Br?nsted酸和Lewis酸催化面臨的挑戰(zhàn)，類(lèi)酶催化劑的進(jìn)步為先進(jìn)酸催化劑提供了有希望的新途徑。作者引入了一類(lèi)結(jié)構(gòu)受限且酸性極強(qiáng)的手性Br?nsted酸，即亞氨基二磷酰亞胺(IDPis)，具體來(lái)說(shuō)，對(duì)作為6p電子環(huán)狀多烯的tropone與簡(jiǎn)單二烯的不對(duì)稱(chēng)[6 + 4]環(huán)加成反應(yīng)，設(shè)想IDPi催化劑的高酸性將通過(guò)質(zhì)子化LUMO降低來(lái)實(shí)現(xiàn)tropone反應(yīng)配偶體的顯著活化。此外，推斷IDPi 催化劑的受限手性微環(huán)境對(duì)于實(shí)現(xiàn)對(duì)立體選擇性和周環(huán)選擇性（periselectivity）的高度控制至關(guān)重要。此類(lèi)底物的經(jīng)典exo-選擇性[6 + 4]環(huán)加成將不對(duì)稱(chēng)得到以前難以實(shí)現(xiàn)的雙環(huán)[4.4.1]骨架，而這些骨架是各種生物活性天然產(chǎn)物不可或缺的部分。作者在此發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了一種自發(fā)自組裝雙螺旋非共價(jià)有機(jī)骨架(NCOF)，具有多種非共價(jià)相互作用，如C-H-p、p-p和非經(jīng)典氫鍵，可非均相催化tropone與簡(jiǎn)單二烯的高立體選擇性[6 + 4]環(huán)加成。   化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

圖2. 非均相催化劑活性及表征

首先，選擇tropone 1和(E)-戊-1,3-二烯2a作為模型底物，與不同的IDPi催化劑進(jìn)行反應(yīng)（圖2A）。IDPi 5b與1混合后，瞬間生成黃色沉淀，該沉淀表現(xiàn)出顯著的催化活性，產(chǎn)物3a的產(chǎn)率為99%，er為98:2，非對(duì)映體比(dr) >95:5，rr >95:5。重結(jié)晶后，單晶分析揭示了tropone 1、水和 IDPi 5b之間以具有納米多孔結(jié)構(gòu)的NCOF形式發(fā)生相互作用?？紫吨泻袩o(wú)序的溶劑分子（每個(gè)晶胞32個(gè)水），所得結(jié)構(gòu)包含體積為 4278.32 ?³ 的溶劑可接近空隙，從而形成尺寸為 19.923 ? x 13.367 ? 的略呈橢圓形的孔。這些空隙的大小允許各種小分子（如1、二烯2和反應(yīng)產(chǎn)物）進(jìn)入或從活性中心釋放出來(lái)。從側(cè)面看，這種手性非共價(jià)骨架呈現(xiàn)螺旋組裝（圖2B）。與通過(guò)氫鍵組裝的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)不同，所得雙螺旋結(jié)構(gòu)通過(guò)多個(gè)C-H-p相互作用相互連接。   

在分子水平上，NCOF結(jié)構(gòu)由質(zhì)子化的tropone 1和IDPi陰離子5b附近的水基氫鍵網(wǎng)絡(luò)組成（圖2C）。與 5b:1的1:1復(fù)合物相比，作者選擇了2:2復(fù)合物作為整體NCOF結(jié)構(gòu)的代表。圖2C 顯示，羥基tropone離子與第二個(gè)IDPi片段的1,1′-聯(lián)-2-萘酚(BINOL)亞基之間的p-p相互作用可能是聚集的原因之一。此外，埋藏體積分析表明2:2復(fù)合物比1:1結(jié)構(gòu)更受限制，這可以解釋在[6 + 4]環(huán)加成中觀(guān)察到的極高立體選擇性和周環(huán)選擇性。第二個(gè)IDPi 5b 在屏蔽hydroxytropyliumion的西北象限中起著關(guān)鍵作用，該象限在1:1復(fù)合物中幾乎未受到屏蔽。 

最近，包括手性金屬有機(jī)框架(MOF)和手性共價(jià)有機(jī)框架(COF)，已成為不對(duì)稱(chēng)催化的工具。大多數(shù)MOF和COF的主要設(shè)計(jì)原理是將催化官能團(tuán)從均相不對(duì)稱(chēng)催化劑轉(zhuǎn)移到非均相骨架中。新發(fā)現(xiàn)的手性 NCOF本身的組裝產(chǎn)生了觀(guān)察到的反應(yīng)性，這在均相條件下是不存在的。本文的 NCOF相對(duì)于以前的系統(tǒng)的另一個(gè)區(qū)別是，通過(guò)將單一反應(yīng)中間體（在均相條件下存在的 1:1 復(fù)合物）組裝到NCOF中，可以創(chuàng)建更加受限的反應(yīng)微環(huán)境。因此，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)性和選擇性的顯著增強(qiáng)。與現(xiàn)有技術(shù)不同，多種非共價(jià)相互作用共同創(chuàng)造了穩(wěn)定且具有催化能力的手性NCOF。

（圖片來(lái)源：Science）

確定了這種不對(duì)稱(chēng)[6 + 4]環(huán)加成反應(yīng)中的催化活性物種后，選擇各種二烯2系統(tǒng)地研究底物適用性（圖3）。反應(yīng)以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率（67% 至 99%）、周環(huán)選擇性（10:1 至 >95:5 rr）、非對(duì)映選擇性（>95:5 dr）和對(duì)映選擇性（93:7 至 >99.5:0.5 er）提供產(chǎn)物3a至3j。含雜原子的二烯得到了產(chǎn)物3c和3d（分別為 99.5:0.5 和 >99.5:0.5 er），它們易于進(jìn)一步衍生化。通過(guò)計(jì)算和圓二色譜的比較確認(rèn)了3a的絕對(duì)構(gòu)型。由于NCOF的溶解性較差，因此進(jìn)行了回收實(shí)驗(yàn)。反應(yīng)完成后，通過(guò)引入新的催化量的tropone，NCOF 可以立即再生，然后通過(guò)簡(jiǎn)單的過(guò)濾過(guò)程進(jìn)行循環(huán)?；厥盏腘COF在至少五次循環(huán)實(shí)驗(yàn)中仍能保持催化性能。 

作者認(rèn)為，這種不對(duì)稱(chēng)[6 + 4]環(huán)加成反應(yīng)可能通過(guò)非均相非共價(jià)有機(jī)框架催化進(jìn)行。首先，通過(guò)¹H和³¹P核磁研究了反應(yīng)混合物的等分試樣（圖4A）。在i-PrOH-d₈ 中以1:1的比例混合tropone 1和IDPi 5b后，¹H和 ³¹P NMR中的信號(hào)均消失，這有力地支持了假設(shè)，即1與催化劑反應(yīng)后會(huì)自發(fā)形成NCOF。通過(guò)在二氯甲烷稀釋溶液中進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。已知手性物質(zhì)的同手性和異手性聚集體在結(jié)晶傾向上可能存在差異。鑒于NMR分析支持NCOF立即沉淀（圖4A），推測(cè)在本文的案例中可能存在形成同手性聚集體的強(qiáng)烈傾向。hydroxytropyliumion與另一個(gè)IDPi 片段的BINOL片段之間的強(qiáng)非共價(jià)相互作用支持了這一推測(cè)，這種相互作用可能高度依賴(lài)于BINOL骨架的絕對(duì)構(gòu)型。為此，作者研究了產(chǎn)物相對(duì)于催化劑的對(duì)映體過(guò)量的可能非線(xiàn)性效應(yīng)。以10種不同對(duì)映體純度的IDPi 5b用于催化tropone 1與二烯2a的[6 + 4]環(huán)加成反應(yīng)（圖4C）。

圖4. 機(jī)理研究

值得注意的是，能夠觀(guān)察到非常明顯的正非線(xiàn)性效應(yīng)，在由IDPi 5b（57:43 er）的尺度混合物催化的反應(yīng)中，產(chǎn)物3a具有 96.5:3.5 er。在IDPi 5b催化的反應(yīng)中使用(E)-戊-1,3-二烯 2a和(E)-庚-1,3-二烯 2k（每種10.0 當(dāng)量）的混合物與tropone 1反應(yīng)。如預(yù)期的那樣，tropone 1在室溫下24小時(shí)后完全轉(zhuǎn)化，以98%的產(chǎn)率和98:2 er提供產(chǎn)物3a為唯一產(chǎn)物；沒(méi)有觀(guān)察到對(duì)應(yīng)于2k的[6 + 4]或甚至[4 + 2]環(huán)加成的異構(gòu)體。

作者還進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步了解反應(yīng)是否發(fā)生在NCOF的孔內(nèi)（圖4E）。在反應(yīng)中存在催化量和化學(xué)計(jì)量的NCOF的情況下，重結(jié)晶和單晶NCOF的反應(yīng)速度略快于原位形成的NCOF。這表明底物可能會(huì)遷移到NCOF中進(jìn)行反應(yīng)。此外，化學(xué)計(jì)量的NCOF可以完全轉(zhuǎn)化為3a，這表明部分NCOF可能在反應(yīng)過(guò)程中分解。

為了深入了解[6 + 4]環(huán)加成的同步性，測(cè)量了天然豐度的¹³C動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)。C2處的相對(duì)¹³C組成為1.000。能夠觀(guān)察到C7處明顯的¹³C動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(KIE)為1.035，這表明二烯2向高活性hydroxytropyliumion的加成是分步機(jī)制。然后，在此初始步驟之后，新生成的烯醇會(huì)環(huán)化到所得的烯丙基陽(yáng)離子上。能夠在計(jì)算機(jī)上重現(xiàn)2:2 (1:5b)復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，并將二烯2a的分步exo-[6 + 4]過(guò)渡態(tài)定位在勢(shì)能表面上，與1:1復(fù)合物形成對(duì)比。  

基于這些機(jī)理研究，作者提出了一個(gè)可能的機(jī)理循環(huán)。在醇溶劑中混合tropone 1 和IDPi 5b后，NCOF自發(fā)組裝并沉淀。隨后，二烯2進(jìn)入NCOF的納米孔，然后立即與框架內(nèi)的hydroxytropyliumion發(fā)生反應(yīng)。考慮到tropone 1和環(huán)加合物3的堿性以及它們?cè)诟叨仁芟薜目蚣軆?nèi)不同的空間要求，手性NCOF可能會(huì)通過(guò)用溶液中的新tropone 1替換環(huán)加合物3或再生分解的NCOF經(jīng)歷自修復(fù)過(guò)程，從而確保在多次周轉(zhuǎn)過(guò)程中的高選擇性。