過渡金屬催化在有機(jī)合成中占據(jù)重要地位，其高選擇性和效率促進(jìn)了復(fù)雜分子的構(gòu)建。通過開發(fā)多種催化劑，實(shí)現(xiàn)了對反應(yīng)區(qū)域、化學(xué)及立體選擇性的精細(xì)調(diào)控，促進(jìn)了成本效益和原子效益高的有機(jī)轉(zhuǎn)化。為探索新反應(yīng)路徑并抑制副反應(yīng)，精確控制產(chǎn)物分布與催化機(jī)制提出了關(guān)鍵挑戰(zhàn)。金屬卡賓作為重氮化合物轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵中間體，其類型（受體型、受體/受體型、供體/受體型）與活性可通過取代基調(diào)節(jié)，尤其供體/受體型卡賓展現(xiàn)了優(yōu)異的親電性與穩(wěn)定性，廣泛應(yīng)用于高選擇性反應(yīng)。利用銀、銠、鈀等過渡金屬催化的卡賓化學(xué)，已開發(fā)出X-H插入、環(huán)丙烷化等多種有機(jī)轉(zhuǎn)化。作者基于AgOTf催化多取代吡咯的研究，進(jìn)一步探索了Pd和Rh催化劑的效果。研究發(fā)現(xiàn)，（1）使用相同的起始原料重氮酯和烯胺酮，將研究擴(kuò)展到Pd和Rh催化劑，作者獲得了不同的產(chǎn)物。Pd催化產(chǎn)生了季碳α-亞胺，而Rh催化產(chǎn)生了不尋常的雙環(huán)呋喃吡咯酮產(chǎn)物（圖1）。Pd和Rh催化的串聯(lián)轉(zhuǎn)化均顯示出廣泛的底物范圍。（2）然后，作者計算了Ag催化吡咯合成反應(yīng)的詳細(xì)反應(yīng)機(jī)制途徑?；贒FT計算，作者將Pd和Rh催化的機(jī)制與Ag催化的機(jī)制進(jìn)行了比較。計算結(jié)果表明，Ag催化更適用于形成多取代吡咯，而Pd催化則通過關(guān)鍵中間體M-12的直接質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成酮亞胺（圖1）。（3）最后，作者進(jìn)行了Rh催化的串聯(lián)轉(zhuǎn)化計算，其中Rh催化的C-O/C-C環(huán)化也通過兩性離子中間體M-12進(jìn)行。作者確定了Ag、Pd和Rh卡賓介導(dǎo)轉(zhuǎn)化之間的固有差異。作者的研究為這三種過渡金屬在卡賓化學(xué)中的性質(zhì)提供了重要見解。展示了通過變換催化劑類型可精準(zhǔn)調(diào)控反應(yīng)路徑與產(chǎn)物分布，為可控與可編程卡賓化學(xué)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，預(yù)示著從簡單底物高效構(gòu)建復(fù)雜化學(xué)品的新前景。 圖1. 過渡金屬催化劑控制的重氮酯與烯胺酮的選擇性轉(zhuǎn)化產(chǎn)物（圖片來源：ACS Catalysis）受銀催化卡賓級聯(lián)轉(zhuǎn)化啟發(fā)，作者首先利用實(shí)驗(yàn)方法探索了鈀（Pd）和銠（Rh）催化的重氮酯/烯胺酮串聯(lián)轉(zhuǎn)化，并與銀催化結(jié)果對比。使用Pd(OAc)2或PdCl2，獲得不同季碳α-亞胺產(chǎn)物，但產(chǎn)率較低。優(yōu)化后，發(fā)現(xiàn)Pd(cod)Cl2在5 mol%負(fù)載下，室溫反應(yīng)12小時，產(chǎn)率最佳。進(jìn)一步考察底物兼容性，發(fā)現(xiàn)供電子基團(tuán)（如甲基、甲氧基）提高反應(yīng)效率，而吸電子基團(tuán)（如硝基、鹵素）則降低產(chǎn)率。芳基取代位置對反應(yīng)影響較小，但鄰位取代不兼容。含有萘、噻吩環(huán)的底物也能反應(yīng)。重氮酯取代基的電子效應(yīng)顯著，吸電子基團(tuán)更有利。隨著酯基碳鏈長度變化，產(chǎn)率下降。雙取代底物也能以中等產(chǎn)率生成預(yù)期產(chǎn)物。通過X射線晶體學(xué)確認(rèn)了部分產(chǎn)物的相對立體化學(xué)，并據(jù)此推斷其他產(chǎn)物的立體結(jié)構(gòu)。此研究不僅展示了鈀催化在合成季碳α-亞胺中的潛力，還揭示了底物取代基對反應(yīng)效率和產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的重要影響 （Table 1）。 接著，作者研究了銠催化的烯胺酮與重氮酯串聯(lián)反應(yīng)。篩選后，發(fā)現(xiàn)Rh2(oct)4在4 mol%負(fù)載下，室溫反應(yīng)1小時，高效生成了新穎的呋喃并[3,4-c]吡咯酮衍生物5。底物兼容性研究顯示，銠催化對烯胺酮取代基的電子效應(yīng)不敏感，但鄰位取代顯著降低產(chǎn)率。重氮酯的吸電子取代基促進(jìn)反應(yīng)，而供電子基團(tuán)則抑制。位阻效應(yīng)顯著，大取代基或鹵素鄰位取代不利。酯基空間位阻增加也導(dǎo)致產(chǎn)率下降。復(fù)雜環(huán)（如噻吩、萘）底物能以中等產(chǎn)率參與反應(yīng)。雙取代底物同樣生成了預(yù)期產(chǎn)物，且非對映選擇性優(yōu)異（dr > 49:1）（Table 2）。 
為深究催化劑選擇性機(jī)制，作者利用DFT計算分析了銀催化烯胺酮1a與重氮酯2a合成多取代吡咯的路徑（Figure 3）。機(jī)制涉及C-C插入與環(huán)化兩大循環(huán)，C-C插入順暢，生成三元環(huán)中間體Ag-10，后異構(gòu)化為Ag-11并快速開環(huán)成兩性離子Ag-12。質(zhì)子轉(zhuǎn)移至銀配位O原子形成烯醇中間體Ag-13，該步驟能壘較低。隨后，烯醇負(fù)離子與Ag(I)配位成穩(wěn)定π鍵絡(luò)合物Ag-15，再經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化形成C-N鍵，完成轉(zhuǎn)化。此研究揭示了銀催化轉(zhuǎn)化的詳細(xì)機(jī)制及能量變化。環(huán)化中間體Ag-16羥基與Ag(I)配位成穩(wěn)定中間體Ag-17，隨后AgOTf輔助下，經(jīng)低能壘路徑脫水（18.1 kcal/mol斷裂C-O，9.1 kcal/mol去質(zhì)子化）。此過程類似酸催化，Ag(I)作用如質(zhì)子。無額外銀鹽輔助的脫水路徑能壘高（≥40 kcal/mol）。脫水后生成Ag-19，經(jīng)[1,5]酯遷移（ΔG? = 15.1 kcal/mol）至Ag-20，AgOTf解離得產(chǎn)物3a。其他遷移路徑因高勢壘不利。有利路徑包括銀卡賓化、親核進(jìn)攻、環(huán)化、開環(huán)、質(zhì)子轉(zhuǎn)移至烯醇氧、再環(huán)化、脫水和[1,5]遷移，速率決定步驟為環(huán)化（ΔG? = 20.7 kcal/mol），與實(shí)驗(yàn)相符。 
在探索鈀催化卡賓轉(zhuǎn)化時，作者發(fā)現(xiàn)了一條順暢的卡賓化、親核進(jìn)攻及環(huán)化路徑，中間體Pd-8極其穩(wěn)定。隨后開環(huán)生成Pd-12，質(zhì)子轉(zhuǎn)移至烯醇中間體能量勢壘低（11.7 kcal/mol）。但PdCl2輔助脫水能壘高（26.9 kcal/mol），室溫下挑戰(zhàn)大。相比之下，質(zhì)子轉(zhuǎn)移至烯醇碳上（21.2 kcal/mol）理論上室溫可行。鈀催化傾向于生成更穩(wěn)定的1,4-亞胺酮中間體14’(4a)（ΔG = -35.5 kcal/mol），因脫水步驟不可行。這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符，揭示了鈀催化反應(yīng)路徑的選擇性。軌道權(quán)重福井函數(shù)分析顯示，銀催化劑親電性強(qiáng)于鈀催化劑，與ADCH電荷值相符。銀作為更強(qiáng)路易斯酸，與堿性羥基有效互作。IRI分析揭示Ag(I)與Ag-7-ts中氧原子強(qiáng)吸引，降低能量利脫水。鈀因平面配位剛性，空間位阻大，不如銀靈活。這些差異解釋了銀與鈀在催化活性和選擇性上的差異（Figure 5）。 
對于Rh2(OAc)4催化的串聯(lián)反應(yīng)，C-C插入循環(huán)與銀、鈀催化相似，但脫水過程能壘高（46.7 kcal/mol），實(shí)驗(yàn)條件下難以發(fā)生。銠催化劑親電性弱及空間位阻大是原因。與鈀催化不同，銠催化生成了不尋常產(chǎn)物5a。作者提出新機(jī)制：從Rh-12開始，C-O環(huán)化生成Rh-21（ΔG? = 13.0 kcal/mol），比質(zhì)子轉(zhuǎn)移有利。隨后親核攻擊、第二次環(huán)化、去質(zhì)子化生成Rh-24（ΔG = -48.0 kcal/mol），總勢壘18.7 kcal/mol，室溫下合理。此機(jī)制揭示了催化劑依賴的選擇性起源。作者考察了AgOTf和PdCl2催化新機(jī)制的可能性，發(fā)現(xiàn)C-C環(huán)化生成二環(huán)產(chǎn)物5a的能壘較高，無法進(jìn)行。IRI分析顯示，Rh-12-ts中醋酸根配體與底物有弱氫鍵和C-H…H-C相互作用，而Ag-12-ts中氫鍵弱且缺內(nèi)酯基相互作用，Pd-12-ts中C?H…Cl氫鍵更弱。Rh2(OAc)4催化傾向通過Rh-12-ts進(jìn)行C-C環(huán)化生成5a，選擇性受配體與底物非共價相互作用控制。這些結(jié)果支持了實(shí)驗(yàn)觀察并揭示了催化劑依賴性的起源。 基于上述機(jī)理研究，作者提出了figure 8中概述的不同反應(yīng)途徑，這些途徑為三種過渡金屬催化的級聯(lián)轉(zhuǎn)化提供了詳細(xì)的見解。所有催化過程都通過C-C插入循環(huán)（黑色）進(jìn)行，以形成共同的中間體M-12。然后釋放動力學(xué)烯醇中間體14，通過更有利的脫水過程進(jìn)入催化循環(huán)，在銀催化下生成多取代吡咯產(chǎn)物3a（橙色途徑）。在銠催化的轉(zhuǎn)化中，從M-12開始發(fā)生隨后的C-O環(huán)化和有效的C-C環(huán)化，生成二環(huán)產(chǎn)物5a（藍(lán)色途徑）。在鈀催化中，由于脫水和C-C環(huán)化過程不太有利，因此熱力學(xué)穩(wěn)定的酮亞胺產(chǎn)物4a直接從14的反向反應(yīng)中獲得（綠色途徑）。
在這項(xiàng)工作中，作者通過實(shí)驗(yàn)和計算方法將銀催化的卡賓級聯(lián)轉(zhuǎn)化擴(kuò)展到鈀和銠催化劑。作者通過密度泛函理論（DFT）計算研究了銀催化級聯(lián)轉(zhuǎn)化的詳細(xì)機(jī)制，包括從烯胺酮和重氮酯合成多取代吡咯的卡賓C?C鍵插入和環(huán)化/[1,5]-移位循環(huán)。值得注意的是，揭示了銀、鈀和銠催化中催化劑依賴性選擇性的起源。與銀相比，鈀和銠在脫水過程中表現(xiàn)出較高的能壘，由于其較弱的π-路易斯酸性、親電性和親氧性，不利于多取代吡咯的形成。此外，羧酸根配體與底物之間更強(qiáng)的氫鍵相互作用可能使結(jié)構(gòu)明確的槳輪狀二銠(II)在催化獨(dú)特的級聯(lián)C-O/C-C環(huán)化方面與銀和鈀絡(luò)合物有所不同?？傮w而言，雖然銀和銠串聯(lián)催化都能不同地生成多取代吡咯和呋喃并[3,4-c]吡咯酮產(chǎn)物，但鈀主要通過從共同中間體中直接質(zhì)子轉(zhuǎn)移來生成酮亞胺產(chǎn)物。計算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果一致，并成功解釋了反應(yīng)性和選擇性，加強(qiáng)了涉及共同兩性離子中間體的機(jī)制的一般性和合理性。這些發(fā)現(xiàn)為具有不同配體的高效選擇性金屬配合物的合理設(shè)計提供了有價值的理論啟示。作為過渡金屬催化劑不可或缺的一部分，配體可以誘導(dǎo)吸引性相互作用并改變金屬配合物的親電性，這通常會影響反應(yīng)的選擇性。 這一研究成果發(fā)表在ACS Catalysis，哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳校區(qū)）理學(xué)院的張馨博士和宋麗娟教授為論文的共同第一作者，云南大學(xué)藥學(xué)院的金毅研究員和羅開秀博士為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金，云南省自然科學(xué)基礎(chǔ)項(xiàng)目基金，廣東省自然科學(xué)基金等基金的支持。
Metal-Carbenoid-Mediated Selective Transformation: Experimental and DFT Studies of Ag, Pd, and Rh with Enaminones and DiazoestersXin ZhangLi, juan Song,Yi Jin*,Kaixiu Luo*ACS Catal. 2024, 14, XXX, 13509–13519
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