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普通醛酮的Norrish-Yang反應(yīng)自上世紀(jì)50年代末被美籍華裔化學(xué)家楊念祖教授首次報(bào)導(dǎo)以來，經(jīng)過近70年的發(fā)展，成為了有機(jī)合成中實(shí)現(xiàn)C-C鍵構(gòu)建的重要光化學(xué)反應(yīng)之一。那么，對(duì)于光化學(xué)反應(yīng)活性復(fù)雜且特殊的羰基類化合物1,4-對(duì)苯醌，有無可能發(fā)生類似的環(huán)化反應(yīng)呢？近日，北京大學(xué)楊震/張仲超團(tuán)隊(duì)開發(fā)了取代苯醌的Norrish–Yang光環(huán)化反應(yīng)，成功從同一化合物實(shí)現(xiàn)了多個(gè)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的Avarane型活性天然產(chǎn)物的全合成。

林厚文團(tuán)隊(duì)在2014到2019年間，從中國(guó)南海海域的Dysidea屬海綿中分離出一類具有良好生物活性的Avarane型混源萜（1–6, Nat. Prod. Rep. 2023, 40, 718）。鑒于該類混源萜獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征、顯著的生物活性以及在自然界中的稀缺性，多個(gè)團(tuán)隊(duì)在其全合成方面取得了進(jìn)展（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14915-14920; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 13807-13813; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 19521-19531.）。

圖1. Avarane型天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)

楊震教授研究團(tuán)隊(duì)近年來致力于研究Norrish–Yang光環(huán)化反應(yīng)在復(fù)雜天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 18287; Org. Lett. 2024, 26, 8217-8221）。Norrish–Yang反應(yīng)作為一個(gè)經(jīng)典光化學(xué)反應(yīng)，展現(xiàn)了光化學(xué)反應(yīng)在促進(jìn)空間擁擠C-C鍵形成方面的獨(dú)特能力，能夠高效地在復(fù)雜有機(jī)分子中精妙地構(gòu)建環(huán)狀結(jié)構(gòu)。該團(tuán)隊(duì)注意到混源萜1-6分離自同一屬的海綿，這些混源萜來源于同一個(gè)生源合成前體neoavarone（9）。結(jié)合Norrish-Yang反應(yīng)的研究基礎(chǔ)，作者推測(cè)對(duì)9進(jìn)行輻照可能會(huì)導(dǎo)致從非γ位點(diǎn)的直接進(jìn)行攫氫（圖2）。由此產(chǎn)生的雙自由基10和11可能會(huì)發(fā)生雙自由基偶聯(lián)，分別形成產(chǎn)物12和13中的C10–C21和C8–C21鍵。

然而對(duì)于苯醌這種特殊的羰基化合物，通過Norrish–Yang反應(yīng)構(gòu)建C-C鍵的應(yīng)用較為罕見。主要原因在于苯醌在光照下往往發(fā)生光還原反應(yīng)、光聚合反應(yīng)以及光重排反應(yīng)等。該策略面臨的挑戰(zhàn)源于醌的復(fù)雜多樣的光化學(xué)反應(yīng)性和目標(biāo)結(jié)構(gòu)的高度擁擠連續(xù)季碳結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，而半醌自由基的離域化作用可能會(huì)使得實(shí)際反應(yīng)更加復(fù)雜。為了研究反應(yīng)可行性，作者設(shè)計(jì)并合成了金剛烷取代的對(duì)苯醌衍生物14作為模型底物進(jìn)行苯醌的Norrish–Yang光環(huán)化反應(yīng)探究，沒有γ位的氫原子是該模型底物反應(yīng)的關(guān)鍵。通過條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)在乙腈作為溶劑，422 nm的LED燈照射下，獲得了C1–C2?鍵形成產(chǎn)物15（產(chǎn)率為23%）和C3–C2?鍵形成產(chǎn)物16（產(chǎn)率為28%），這為合成多種結(jié)構(gòu)擁擠的avarane型混源萜提供了可行性。

圖2. 設(shè)想反應(yīng)路徑及模型底物的Norrish-Yang光環(huán)化反應(yīng)探索

基于此，作者經(jīng)過多步反應(yīng)合成neoavarone（9），隨后作者對(duì)9的Norrish–Yang光環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究?；衔?/span>9在422 nm LED燈的照射下，且LaCl₃作為添加劑的條件下，能夠得到五種天然產(chǎn)物的核心骨架，即產(chǎn)物1、13、4、25和26（圖3）。推測(cè)其過程為：化合物9的激發(fā)態(tài)苯醌攫取C8或C10處的δ-H或C1處的ε-H，形成雙自由基10、11和23。在10形成后，可以通過雙自由基偶聯(lián)、芳香化以及分子內(nèi)醚化反應(yīng)（經(jīng)過化合物12）形成天然產(chǎn)物dysiherbol A（1）；對(duì)酚產(chǎn)物13的形成是通過11中的C8和C21之間的雙自由基偶聯(lián)；Dysideanone E（4）的形成則是通過23中的C1和C17之間的雙自由基偶聯(lián)。雙自由基23還可以通過C1–C21偶聯(lián)，隨后產(chǎn)物暴露下空氣中導(dǎo)致苯醌25的形成?；衔?/span>26顯示是通過雙自由基24的C1–C16偶聯(lián)形成的，作者設(shè)想中間體24是從中間體23通過自旋中心轉(zhuǎn)移（SCS）過程而來。而化合物13和25可以經(jīng)過后續(xù)簡(jiǎn)單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到天然產(chǎn)物dysifragilone A（2）和dysideanone B（3）。

圖3. 醌的Norrish-Yang光環(huán)化反在Avarane型天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用

楊震/張仲超團(tuán)隊(duì)開發(fā)了取代苯醌的Norrish–Yang光環(huán)化反應(yīng)，成功從同一化合物實(shí)現(xiàn)了多個(gè)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的Avarane型天然產(chǎn)物的全合成，該反應(yīng)具有良好立體選擇性以及區(qū)域多樣性，這是傳統(tǒng)方法難以實(shí)現(xiàn)的。C?C鍵的區(qū)域多樣性形成得益于HAT過程的區(qū)域多樣性以及半醌自由基新穎的成鍵方式。雙自由基偶聯(lián)模式可以有效克服分子的固有位阻以構(gòu)建季碳或連續(xù)季碳。此外Lewis酸的添加顯著促進(jìn)了該反應(yīng)，并提高了C–C成鍵的化學(xué)選擇性。這項(xiàng)研究首次將苯醌的Norrish–Yang光環(huán)化應(yīng)用于通過C-C鍵形成實(shí)現(xiàn)復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成中。

這一成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，北京大學(xué)深圳研究生院的劉炳延博士研究生和張子春博士為該論文的共同第一作者，為本文做出貢獻(xiàn)的作者還有：北京大學(xué)深圳研究生院宋治霖博士研究生和袁泓毅博士研究生，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院的李元鶴博士。以上工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等基金的支持。

論文信息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202415249

Formation of Multiple Naturally Occurring Meroterpenoid Scaffolds by Norrish–Yang Reaction of a p-Benzoquinone

Bing-Yan Liu^#, Zi-Chun Zhang^#, Zhi-Lin Song, Hong-Yi Yuan, Yuan-He Li, Zhong-Chao Zhang*, Zhen Yang*.

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, DOI: 10.1002/anie.202415249