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過渡金屬催化的烯烴雙碳化反應(yīng)可以通過一步反應(yīng)同時(shí)構(gòu)筑兩個(gè)碳碳鍵，已成為快速構(gòu)建復(fù)雜分子的主要途徑之一。早期的研究主要集中于高活性的極性烯烴和環(huán)狀烯烴，而長鏈的脂肪族烯烴的雙碳化反應(yīng)需要在底物上引入強(qiáng)配位導(dǎo)向基，通過形成穩(wěn)定的環(huán)金屬物種方能促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。然而，導(dǎo)向基團(tuán)的安裝和脫除極大地降低了合成效率。醇、胺、酮、羧酸、酰胺等官能團(tuán)廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中 (圖1a)，用這些原生官能團(tuán)作為導(dǎo)向基實(shí)現(xiàn)非活性烯烴的雙碳化反應(yīng)卻很少報(bào)道。主要存在得挑戰(zhàn)有 (圖1b)：(1) 碳-金屬物種的活性較低，穩(wěn)定性較差；(2) 由于導(dǎo)向基配位較弱，烷基金屬中間體不穩(wěn)定，容易發(fā)生β-氫消除，產(chǎn)生許多副產(chǎn)物；(3) 反應(yīng)的區(qū)域選擇性很難調(diào)控。

中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所王鵬課題組成立以來一直致力于烯烴轉(zhuǎn)化和有機(jī)硅化學(xué)方向的研究，利用配體”咬合角”調(diào)控實(shí)現(xiàn)了過渡金屬催化烯烴不對(duì)稱硅氫化反應(yīng) (Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 8937; 2022, 61, e202113052; 2022, 61, e202205382; 2023, 62, e202216878; 2024, 63, e202404732; 2024, 63, e202404732; Chem 2023, 9, 3461.)；同時(shí)開發(fā)“ate”型配體調(diào)控金屬中心電性，通過發(fā)展一系列β-二酮配體成功實(shí)現(xiàn)了內(nèi)烯烴與非活性烯烴的碳官能團(tuán)化反應(yīng) (Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20399; Nat. Commun. 2022, 13, 5059; Nat. Commun. 2022, 13, 6878; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202304573; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202313336; Org. Lett. 2024, 26, 3691; Org. Lett. 2024, 26, 8171.)。近日，他們和山東大學(xué)徐立平課題組合作利用大位阻β-二酮配體，用芳基、烯基硼酸和烷基鹵作為偶聯(lián)試劑，成功實(shí)現(xiàn)了鎳催化非活化烯烴的雙碳化反應(yīng) (圖1c)。

圖1 過渡金屬催化的非活性烯烴雙碳化反應(yīng)

首先，作者選用烯烴1作為底物，2a和3作為偶聯(lián)試劑，Ni(OTf)₂作為催化劑，CsHCO₃作為堿對(duì)配體效應(yīng)進(jìn)行研究 (圖2)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在鎳催化反應(yīng)中的優(yōu)勢配體如聯(lián)吡啶 (L1)、1,10-菲咯啉 (L2)、雙亞胺 (L3)、吡啶噁唑啉 (L4)、雙噁唑啉 ( L5)、雙胺(L6)、卡賓 (L7) 以及膦配體 (L8, L9) 中都沒有觀察到目標(biāo)產(chǎn)物，主要得到少量的異構(gòu)和Heck產(chǎn)物。而β-二酮配體對(duì)反應(yīng)有明顯促進(jìn)作用，并且隨著β-二酮配體位阻增加，產(chǎn)率逐漸提升，其中環(huán)己基 (L12)、異丙基 (L13) 和叔丁基 (L14) 取代的β-二酮配體都能以98%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)用1-金剛烷 (L15) 取代的β-二酮配體時(shí)，只能觀察到31%的芳烷基化產(chǎn)物。此外，二苯甲酰作為配體 (L16) 也能以72%產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物；用六氟乙酰丙酮 (L17) 作為配體時(shí)反應(yīng)被完全抑制，推測可能是配體太缺電子，不利于芳基鎳中間體的穩(wěn)定。控制實(shí)驗(yàn)顯示 (圖2c)，反應(yīng)中鎳催化劑、β-二酮配體和堿都是不可或缺的，用溴代正丁烷作為烷基化試劑也能以相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率得到產(chǎn)物，而氯代正丁烷產(chǎn)率較低。

圖2 鎳催化的非活性烯烴雙碳化反應(yīng)

在最優(yōu)條件下，作者對(duì)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行研究 (圖3a)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，含有各種官能團(tuán)的芳基硼酸在反應(yīng)中都能很好的兼容，富電子或缺電子的芳基硼酸都能順利得到相應(yīng)的芳烷基化產(chǎn)物。多取代的芳基硼酸能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。反應(yīng)對(duì)于雜芳基硼酸也有一定兼容性，如喹啉、苯并呋喃、二苯并噻吩取代的雜環(huán)硼酸能以中等到良好的產(chǎn)率得到芳烷基化的產(chǎn)物。

圖3 硼酸和烷基鹵代物底物范圍

此外，烯基硼酸在反應(yīng)中也能順利得到烯烷基化產(chǎn)物，而烷基硼酸在該條件下沒有觀察到雙烷基化產(chǎn)物。之后對(duì)于烷基鹵代物范圍也進(jìn)行了研究 (圖3b)，研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)對(duì)于一級(jí)、二級(jí)烷基碘或烷基溴都能很好的兼容。含有氰基、酯基、羥基、磷酸酯以及BPin取代的烷基碘都能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。此外，生物活性分子香茅醇 (8u)、環(huán)丙貝特 (8v)、吲哚美辛 (8w)、布洛芬 (8x) 衍生的烷基碘代物也能以中等到優(yōu)異的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。

圖4 烯烴底物范圍

之后，對(duì)酰胺類底物范圍進(jìn)行研究 (圖4a)。含有一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)酰胺衍生的烯烴在反應(yīng)中都能很好的兼容。含有苯基，甲氧基，硅氧基，胺基，吲哚基等衍生的酰胺底物都能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。Weinreb 酰胺衍生的烯烴也能以中等的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。內(nèi)烯烴在反應(yīng)中也能高區(qū)域選擇性地得到相應(yīng)的芳烷基化產(chǎn)物。此外，各種生物活性分子衍生的烯丙基酰胺也能以優(yōu)異的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。胺類底物在反應(yīng)中也能很好的兼容 (圖4b)，各種取代的二級(jí)胺和三級(jí)胺都能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。

在完成底物范圍研究之后，作者對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物也進(jìn)行了一系列轉(zhuǎn)化，用Weinreb酰胺衍生的產(chǎn)物11n進(jìn)行了各種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化 (圖5a)。11n與苯基溴化鎂反應(yīng)能以89%的產(chǎn)率得到芳基酮12；在正丁基鋰存在下，11n可以與三異丙基硅基乙炔反應(yīng)，以79%產(chǎn)率得到炔基酮3-13；在叔戊醇鉀和TMSCHF₂存在下，11n可以轉(zhuǎn)化成含有二氟甲基的酮14。11n也可以被四氫鋁鋰還原成醛15。為了進(jìn)一步凸顯該方法在合成上應(yīng)用潛力，作者也將該反應(yīng)應(yīng)用于生物活性分子的合成。例如，化合物18通常被用作CBP/EP300的抑制劑，9a可以經(jīng)過水解反應(yīng)、傅克酰基化反應(yīng)得到中間體17，隨后與羥胺縮合，再經(jīng)歷貝克曼重排得到目標(biāo)分子18 (圖5b)?；衔?/span>22可以作為α_vβ₃抑制劑，作者從底物1出發(fā)，可以克級(jí)規(guī)模的得到芳烷基化產(chǎn)物20，隨后再與21發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，最后水解得到目標(biāo)分子22 (圖5c)，而文獻(xiàn)報(bào)道需要六步合成22，通過該方法只需要三步就可以得到目標(biāo)產(chǎn)物，極大地提高了合成的效率。此外，用2-溴乙醇作為烷基化試劑，在最優(yōu)條件下以42%的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物3-24，隨后在溴化氫作用下發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)得到內(nèi)酯3-25 (圖5d)，通過這個(gè)內(nèi)酯中間體可以合成抗精神病化合物26。

圖5 合成應(yīng)用

為了理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理研究 (圖6)。首先，進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn) (圖6a)，在沒有碘丁烷存在條件下，觀察到85%的氫芳基化產(chǎn)物7生成，說明烷基碘沒有參與芳基鎳對(duì)烯烴的遷移插入過程。用烷基三氟甲烷磺酸酯29代替烷基碘作為烷基化試劑，在最優(yōu)條件下進(jìn)行反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)沒有芳烷基化產(chǎn)物生成，說明該反應(yīng)沒有經(jīng)歷烷基鎳與烷基碘的S_N2取代過程。隨后，作者進(jìn)行了自由基捕獲實(shí)驗(yàn) (圖6b)。在最優(yōu)條件下，向反應(yīng)中分別加入BHT和TEMPO嘗試捕獲烷基自由基，反應(yīng)結(jié)束后仍然能觀察到產(chǎn)物生成，并且沒有觀察到TEMPO捕獲的產(chǎn)物，初步推測反應(yīng)可能沒有經(jīng)歷烷基鎳(II) 均裂產(chǎn)生自由的過程。隨后作者用烯烴30和32代替烷基碘嘗試捕獲烷基鎳(II) 均裂產(chǎn)生的烷基自由基，然而反應(yīng)結(jié)束后沒有觀察到芳基/烯基化產(chǎn)物31和33，主要得到氫芳基化產(chǎn)物7，這些實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明該反應(yīng)中沒有涉及烷基鎳(II) 均裂過程。作者也進(jìn)行了自由基鐘實(shí)驗(yàn) (圖6c)。用乙烯基環(huán)丙基酰胺36作為底物，50當(dāng)量的碘丁烷作為烷基化試劑，在最優(yōu)條件下可以得到72%的開環(huán)產(chǎn)物37和5%的芳烷基化產(chǎn)物38，結(jié)合自由基捕獲實(shí)驗(yàn)說明該反應(yīng)可能沒有經(jīng)歷烷基鎳(II) 均裂過程，開環(huán)產(chǎn)物37可能是烷基鎳(II)發(fā)生β-碳消除產(chǎn)生的。隨后作者用環(huán)丙基亞甲基碘39作為烷基化試劑，

圖6 機(jī)理研究

反應(yīng)結(jié)束后能以55%的產(chǎn)率得到開環(huán)產(chǎn)物40和芳烷基化產(chǎn)物41的混合物，比例為61:39，說明烷基化過程可能涉及烷基自由基中間體。接著，作者用6-溴-1-己烯作為烷基化試劑，在最優(yōu)條件下以43%的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物43和自由基環(huán)化后的芳烷基化產(chǎn)物44，比例為75:25，進(jìn)一步說明烷基鎳(II) 與烷基碘的反應(yīng)中存在自由基中間體。通過這些實(shí)驗(yàn)，作者推測最終的烷基化過程可能經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移途徑得到目標(biāo)產(chǎn)物。此外，作者用NHP酯作為烷基化試劑嘗試反應(yīng)，結(jié)果沒有觀察到芳烷基化產(chǎn)物，進(jìn)一步排除該反應(yīng)經(jīng)歷Ni(I)/Ni(II)/Ni(III) 催化途徑。隨后作者對(duì)反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究 (圖6d)，研究發(fā)現(xiàn)該烯烴濃度增加反應(yīng)速率降低，而烷基碘濃度對(duì)反應(yīng)沒有明顯影響，反應(yīng)對(duì)于硼酸和鎳催化劑呈現(xiàn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，說明反應(yīng)中鎳催化劑與硼酸的轉(zhuǎn)金屬可能是反應(yīng)的決速步?；趯?shí)驗(yàn)，作者提出了反應(yīng)可能的催化循環(huán) (圖6e)。首先，鎳催化劑與烯烴配位，隨后與硼酸發(fā)生轉(zhuǎn)金屬作用得到芳基鎳中間體II，接著發(fā)生烯烴的1,2-遷移插入，得到烷基鎳(II) 物種III，該中間體可能與烷基碘發(fā)生單電子氧化得到烷基鎳Ni(III) 中間體IV和烷基自由基，隨后發(fā)生外殼層自由基取代反應(yīng) (S_H2)得到芳烷基化產(chǎn)物，重新產(chǎn)生Ni(II) 催化劑。此外，烷基鎳Ni(III) 中間體IV和烷基自由基可能重新結(jié)合得到烷基Ni(IV)中間體VI，最后還原消除得到芳烷基化產(chǎn)物，釋放鎳催化劑完成催化循環(huán)。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證反應(yīng)的機(jī)理，作者也進(jìn)行了DFT計(jì)算 (圖7)，計(jì)算結(jié)果表明反應(yīng)可能經(jīng)過三種途徑得到最終產(chǎn)物：1) 中間體IN7 經(jīng)過兩次單電子氧化 (即通過 Ni(III)-ⁿBu 自由基對(duì) IN7')，產(chǎn)生 Ni(IV) 中間體 IN8，該過程相比于 IN6具有19.2 kcal/mol 的能壘；2) 中間體IN7可以發(fā)生雙電子氧化加成通過 TS3 過渡態(tài)得到中間體IN8，該中間體通過過渡態(tài) TS4 發(fā)生還原消除得到產(chǎn)物，該過程相對(duì)于 IN6具有25.9 kcal/mol 的自由能壘；3) IN7 可以通過 XAT (鹵素原子轉(zhuǎn)移) 產(chǎn)生 Ni(III)-ⁿBu 自由基對(duì)IN7'，然后通過過渡態(tài) TS4' 經(jīng)歷外殼層自由基取代 (S_H2) 得到最終產(chǎn)物。該過程相對(duì)于 IN6具有 24.6  kcal/mol 的自由能壘。通過計(jì)算可以看出該反應(yīng)經(jīng)歷自由基取代(S_H2) 機(jī)制比經(jīng)歷 Ni(IV) 中間體途徑在能量上更有利于碳碳鍵的形成。

圖7 DFT計(jì)算