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王銳院士團隊JACS：三嗪化/IEDDA級聯(lián)模塊化策略將吡啶/嘧啶安裝到酪氨酸上，實現(xiàn)苗頭肽篩選與優(yōu)化

來源：王銳院士團隊      2025-02-07
導讀：近年來，多肽藥物的高通量篩選平臺取得了長足進步，如細胞展示和無細胞展示技術(shù)，進一步加速了高親和力多肽配體的識別和發(fā)現(xiàn)。然而，通過生物展示技術(shù)篩選得到的苗頭肽大多由天然氨基酸構(gòu)成，通常面臨著膜滲透性差、口服生物利用度低以及體內(nèi)穩(wěn)定性不佳等成藥性問題，在一定程度上限制了多肽藥物的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展與應用。目前，通過合成擬肽或后期修飾來實現(xiàn)修飾肽的合成，可為多肽先導化合物成藥性優(yōu)化與篩選提供有效的解決方案。多肽分子兼具多種化學反應活性官能團的特點，在為多肽分子組合精準模塊化修飾提供機會的同時，也帶來了相應的挑戰(zhàn)，比如選擇性難以控制、修飾精準性差、反應效率低等。此外，修飾后的高通量篩選技術(shù)仍然十分欠缺，限制了該領(lǐng)域的快速發(fā)展。 面對上述挑戰(zhàn)，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所/蘭州大學王銳院士團隊創(chuàng)新性地開發(fā)了一種酪氨酸-1,2,3-三嗪連接策略（Tyrosine-Triazine-Ligation, YTL），該策略通過結(jié)合SNAr和IEDDA反應的“一鍋兩步”過程構(gòu)建新的連接（吡啶和嘧啶），促進含Tyr肽的模塊化后修飾，為多肽結(jié)構(gòu)的多樣性提供了新的可能，并在抗菌短肽成藥性優(yōu)化中得到了驗證和應用。該策略簡單、高效、實用，反應模塊商業(yè)可得或制備簡單，完美契合模塊化后修飾的需求。

正文

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作者首先以內(nèi)嗎啡肽-1（1a）作為模型底物肽，選擇乙酰乙酸乙酯（3a）作為模型親二烯體，通過調(diào)控反應條件，獲得了最佳組合模塊化精準修飾條件，實現(xiàn)了79%的優(yōu)異收率（Entry 18）。

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其次，為了評估該策略的兼容性，從各種富電子親二烯分子模塊出發(fā)，研究了其與一系列具有代表性的底物肽的相容性。結(jié)果證明該策略允許靈活引入多種模塊化修飾。且對多種氨基酸具有適用性（賴氨酸、精氨酸等堿性氨基酸會降低產(chǎn)率（50–60%））。此外，該策略還兼容多肽環(huán)化。
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為了驗證YTL策略在多肽藥物固相組合修飾中的應用潛力，該團隊在固相多肽合成條件下，實現(xiàn)了系列生物活性多肽的組合精準修飾。特別是，作者以穿膜肽TAT作為模式肽，通過YTL策略實現(xiàn)了N端DOTA和酪氨酸側(cè)鏈FITC的雙修飾，構(gòu)建了熒光素/核素雙模成像探針T3，通過激光共聚焦和流式細胞術(shù)實驗，證明了其應用價值。其次，利用YTL策略實現(xiàn)了對GLP-1分子的精準修飾。    
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更重要的是，為了驗證YTL策略在高通量多肽藥物優(yōu)化篩選中的應用，作者利用96孔過濾板和收集板構(gòu)建了384個兩親性超短抗菌肽庫，然后通過細菌染色分析進行快速篩選，序列為RYR的肽具有良好活性。受上述篩選結(jié)果的啟發(fā)，進一步對RYR肽進行模塊化后修飾。采用混分策略，使用M1-M8等商用模塊以及合成的連接體（例如3n、3o和3p），成功合成了20個兩親性短肽（Z1?Z20），MIC結(jié)果顯示Z8有較好抗菌活性。    
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最后，對這些短肽進行了系統(tǒng)的生物學評估，以鑒定具有進一步開發(fā)潛力的AMP。選擇了11種代表性菌株——5種革蘭氏陰性菌、5種革蘭氏陽性菌和1種真菌——對其抗菌活性進行全面評估。通過最低抑菌濃度（MIC）、鹽穩(wěn)定性、溶血活性、細胞毒性等生物學評估，證實了Z8可在30分鐘內(nèi)快速殺滅99%的金黃色葡萄球菌，對HEK293細胞具有高選擇性，在90%血清中半衰期達12小時，具有良好穩(wěn)定性，顯著優(yōu)于未修飾肽。    
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總結(jié)

綜上，王銳院士團隊創(chuàng)新性地開發(fā)了酪氨酸-1,2,3-三嗪連接策略，為高通量肽合成、篩選和優(yōu)化提供了一個多功能、高效的平臺，為多肽藥物的開發(fā)提供了新的機遇。          
相關(guān)工作近期發(fā)表在 Journal of the American Chemical Society 上，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所/蘭州大學王銳院士，蘭州大學孫旺盛青年教授，以及協(xié)和藥物所胡寬研究員為文章共同通訊作者，文章共同第一作者是協(xié)和青年學者博士后左權(quán)博士，以及蘭州大學碩士研究生宋昕旖和協(xié)和藥物所碩士生閆潔。    

文獻詳情：

Triazination/IEDDA Cascade Modular Strategy Installing Pyridines/Pyrimidines onto Tyrosine Enables Peptide Screening and Optimization
Quan Zuo,§ Xinyi Song,§ Jie Yan,§ Guangjun Bao, Yiping Li, Jieting Shen, Zeyuan He, Kuan Hu,* Wangsheng Sun,* and Rui Wang*
J. Am. Chem. Soc. 2025
https://doi.org/10.1021/jacs.4c17615

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