導(dǎo)師介紹：

陸展，浙江大學(xué)教授，有機與藥物化學(xué)研究所所長。于2008年在浙江大學(xué)化學(xué)系獲得博士學(xué)位，隨后赴美國威斯康辛大學(xué)麥迪遜分校進(jìn)行博士后研究。2012年底以特聘研究員加入浙江大學(xué)化學(xué)系，開展獨立科研工作，2018年獲評教授。陸展教授主要致力于基于配體設(shè)計的低價態(tài)鐵系金屬催化劑催化的氫官能團(tuán)化反應(yīng)研究和可見光催化反應(yīng)研究。陸展教授在Nat. Catal, Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.,Nat. Commun等國際著名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文120余篇，被他引7000余次，撰寫英文章節(jié)6章，獲授權(quán)中國發(fā)明專利20余項，部分配體已被多家公司商品化，先后獲國家高層次人才青年項目、國家基金委優(yōu)青項目(結(jié)題優(yōu)秀)等資助。曾任或現(xiàn)任中國化學(xué)、有機化學(xué)、大學(xué)化學(xué)等編委，兼任中國感光學(xué)會、中國化學(xué)會、中國化工學(xué)會等理事或?qū)I(yè)委員會委員。

課題組鏈接：https://person.zju.edu.cn/lu

1、陸展課題組Nature Communications：鐵催化程序化硅氫化反應(yīng)研究

浙江大學(xué)陸展課題組致力于低價態(tài)鐵系金屬催化的氫官能團(tuán)化反應(yīng)研究。近日，該課題組在Nature Communications上報道了鐵催化的含硅烷烯烴與炔烴的高區(qū)域選擇性、對映選擇性與非對映選擇性的程序化硅氫化反應(yīng)。

研究背景：“碳硅替代策略”是開發(fā)新型材料、藥物與農(nóng)藥的創(chuàng)新型策略，近幾十年來受到了廣泛的關(guān)注。四氫萘等苯并五環(huán)與六環(huán)結(jié)構(gòu)廣泛存在于藥物與天然產(chǎn)物中，通過“碳硅替代策略”合成苯并硅雜環(huán)類的四氫萘硅類似物可能促進(jìn)生物活性分子的開發(fā)。因此建立苯并硅雜環(huán)的合成方法學(xué)具有較高的研究與應(yīng)用價值。

挑戰(zhàn)性：盡管苯并硅雜環(huán)的合成方法豐富多樣，但是構(gòu)建含可進(jìn)一步衍生化的SiH₂結(jié)構(gòu)的苯并硅雜環(huán)以及在溫和條件下發(fā)散性、系統(tǒng)性地構(gòu)建五元、六元與七元苯并硅雜環(huán)仍然存在挑戰(zhàn)性：（1）氫化、分子間硅氫化反應(yīng)和Si–H鍵的過度氫官能化等副反應(yīng)會嚴(yán)重影響含有兩個Si–H鍵的苯并硅烷基環(huán)的制備。（2）與C–C鍵相比，C–Si鍵的鍵長更長，過渡態(tài)更不穩(wěn)定，這給區(qū)分兩個對映異構(gòu)體帶來了更多困難。（3）反應(yīng)需按照一定順序進(jìn)行，反應(yīng)體系中存在多個活性Si–H鍵和不飽和C–C鍵，這使得反應(yīng)面臨著兼容性和選擇性控制的挑戰(zhàn)。

文章亮點: （1）利用鐵催化劑通過分子內(nèi)硅氫化反應(yīng)構(gòu)建二氫苯并硅雜環(huán)與碳硅雙手性苯并硅雜環(huán)。（2）通過程序化硅氫化的策略發(fā)散性構(gòu)建苯并硅雜環(huán)化合物。（3）通過替換簡單易得的炔烴底物，快速構(gòu)建多樣化苯并硅雜環(huán)化合物。

圖一：多樣化合成苯并硅雜環(huán)化合物

這一重要成果近日以“Iron-Catalyzed Sequential Hydrosilylation”為題發(fā)表于國際知名期刊Nature Communications。浙江大學(xué)化學(xué)系王雪博士，趙家金博士為文章共同第一作者。本文的其他作者上海有機所鄧亮研究員與王東陽博士參與了衍生化部分的研究。浙江大學(xué)陸展教授為文章通訊作者。感謝課題組其他成員對課題開展提供的幫助。感謝上海有機所鄧亮研究員與王東陽博士在實驗中給予的幫助；分析測試平臺的劉繼勇老師在X射線晶體分析測試中提供的幫助；吳露玲，劉雅琴在NMR測試中提供的幫助；何巧紅，施蒂兒老師在ESI和ICP-MS測試中提供的幫助。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金、新疆有機硅功能分子與材料重點實驗室等項目的大力支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59364-3; Nature Communications2025, 16, 4338.

2、陸展課題組與洪鑫課題組合作Nature Catalysis：通過瞬態(tài)碳正離子復(fù)合物實現(xiàn)的不對稱Hofmann-L?ffler-Freytag型反應(yīng)

背景介紹

自1899年被發(fā)現(xiàn)以來，碳正離子（carbenium ions）因其獨特的電子結(jié)構(gòu)和高反應(yīng)活性一直是有機化學(xué)研究的核心課題之一。然而，如何實現(xiàn)對碳正離子參與的化學(xué)轉(zhuǎn)化過程中化學(xué)選擇性，區(qū)域選擇性和立體選擇性的精準(zhǔn)調(diào)控，一直是該領(lǐng)域頗具挑戰(zhàn)性的科學(xué)難題。雖然通過共振穩(wěn)定或雜原子穩(wěn)定的碳正離子通?？梢詫崿F(xiàn)較好的反應(yīng)選擇性，但缺乏此類穩(wěn)定作用的碳正離子體系，其不對稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)仍鮮有報道。近年來，List（圖1A）、Jacobsen（圖1B）和Nelson等課題組通過調(diào)控烯烴質(zhì)子化和C-X（X = Cl, O）鍵裂解產(chǎn)生的碳正離子中間體，成功實現(xiàn)了高對映選擇性轉(zhuǎn)化。在這些開創(chuàng)性工作中，手性催化劑通過與抗衡陰離子或試劑產(chǎn)生非共價相互作用來創(chuàng)造手性環(huán)境，從而實現(xiàn)了親核試劑對碳正離子的對映選擇性進(jìn)攻。盡管取得了這些突破性進(jìn)展為碳正離子化學(xué)開辟了新方向，但利用簡單C(sp³)-H鍵直接作為碳正離子前體，進(jìn)行不對稱轉(zhuǎn)化的研究仍處于起步階段，其反應(yīng)機制和選擇性控制策略亟待深入探索。

惰性C(sp³)-H鍵由于其較高的鍵解離能（BDE）和較弱的極性特征，導(dǎo)致其活化過程面臨巨大挑戰(zhàn)。相較于傳統(tǒng)的烯烴質(zhì)子化和C-X鍵裂解過程，實現(xiàn)其選擇性活化并高效轉(zhuǎn)化為碳正離子更為困難。這一科學(xué)難題可追溯至1883年Hofmann發(fā)現(xiàn)的Hofmann-L?ffler-Freytag（HLF）反應(yīng)，該反應(yīng)通過1, 5-氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）過程實現(xiàn)C(sp³)-H鍵的選擇性活化。近十年來，研究者通過結(jié)合HAT和氧化自由基-極性交叉（ORPC）過程來產(chǎn)生碳離子中間體，并實現(xiàn)了C(sp³)-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)。然而，該領(lǐng)域的發(fā)展仍面臨顯著挑戰(zhàn)，特別是在其對映體選擇性控制方面（圖1C）。主要挑戰(zhàn)包括：（1）前手性碳正離子中間體因其平面對稱性導(dǎo)致其兩個反應(yīng)面難以有效區(qū)分，這降低了反應(yīng)實現(xiàn)高對映體選擇性的可能性；（2）碳正離子的高反應(yīng)活性使得在無催化劑條件下，親核進(jìn)攻也能自發(fā)進(jìn)行，從而產(chǎn)生難以抑制的外消旋背景反應(yīng)；（3）碳正離子和手性催化劑之間的作用關(guān)系難以捉摸，特別是在氧化還原環(huán)境中。

圖1 碳離子對映體控制轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展

文章亮點

針對上述挑戰(zhàn)難題，浙江大學(xué)陸展團(tuán)隊開發(fā)了一種新型的光/有機小分子協(xié)同催化不對稱HLF型反應(yīng)，使用手性雙噁唑啉（BOX）作為有機催化劑，反應(yīng)生成了具有優(yōu)異對映選擇性的手性Evans輔基（圖1D）。該方案顯示出高反應(yīng)活性和對官能團(tuán)的廣泛容忍性。此外，與洪鑫團(tuán)隊合作進(jìn)行了深入的機理研究和DFT計算，揭示了雙噁唑啉催化劑一方面通過氫鍵作用活化底物來提升反應(yīng)速率；另一方面通過與碳正離子中間體的瞬態(tài)配位作用來控制反應(yīng)的對映選擇性。

圖文解讀

在確定了反應(yīng)最佳條件后，該課題組研究了C(sp³)-H鍵酰胺化反應(yīng)的底物范圍和局限性（圖2）。實驗證明，該反應(yīng)條件與廣泛的芳基取代基兼容，包括苯環(huán)鄰位、間位和對位上的給電子和吸電子基團(tuán)，以及其他官能團(tuán)，如受保護(hù)的苯酚和茴香基。該反應(yīng)可擴(kuò)展到4 mmol，而產(chǎn)率和對映體選擇性沒有下降。此外，吲哚、噻吩、苯并呋喃等雜環(huán)化合物產(chǎn)生了相應(yīng)的對映選擇性良好的產(chǎn)物。最后，尿素衍生物也被證明是一個合適的底物。

圖 2 仲碳(sp³)-氫鍵的不對稱酰胺化反應(yīng)

通過使用BOX手性臂具有更富電子萘基的催化劑cat4，該方法還可以實現(xiàn)外消旋三級C(sp³)-H鍵的對映匯聚式酰胺化反應(yīng)，從而構(gòu)建季碳手性中心（圖3）。當(dāng)使用不同的給電子和吸電子取代苯基底物，反應(yīng)也顯示出較高的對映選擇性。此外，該方法還可以用于構(gòu)建手性螺環(huán)季碳中心。

圖3 叔碳(sp³)-氫鍵的對映體匯聚式酰胺化反應(yīng)

作者將對照實驗、同位素實驗與DFT理論計算相結(jié)合，闡明該反應(yīng)可能經(jīng)歷的催化循環(huán)如圖4所示。首先光催化劑（PC）在藍(lán)光照射下被激發(fā)為激發(fā)態(tài)PC*。底物1和cat2可以通過氫鍵相互作用形成復(fù)合物A，該復(fù)合物可被PC*物質(zhì)還原，發(fā)生N-O鍵斷裂形成氮自由基B。氮自由基B發(fā)生分子內(nèi)1,5- HAT，產(chǎn)生芐基自由基C。該自由基又很容易被PC⁺氧化成芐基碳正離子D1。瞬態(tài)碳正離子復(fù)合物E可能是在BOX對芐位碳正離子中間體的熱動力學(xué)捕獲后生成的。通過DFT計算可以排除碳自由基被BOX捕獲的途徑。最終，該反應(yīng)通過E的分子內(nèi)對映選擇性C-N鍵形成得到2a，并釋放BOX。初步的理論研究詳見原文。

圖4 可能機理

總之，陸展團(tuán)隊與洪鑫團(tuán)隊合作實現(xiàn)了可見光/手性雙噁唑啉 (Box)協(xié)同催化的二級和三級碳?xì)滏I不對稱酰胺化反應(yīng)，構(gòu)建具有重要合成價值的手性Evans輔基類產(chǎn)物，同時也提出了一個有效控制碳正離子不對稱轉(zhuǎn)化的催化模型。

這一重要成果近日以“Asymmetric Hofmann-L?ffler-Freytag type reaction via a transient carbenium ion complex merging organocatalysis and photocatalysis”為題發(fā)表于國際知名期刊Nature Catalysis。浙江大學(xué)化學(xué)系郭啟航博士，毛益輝博士，劉吉人博士為文章共同第一作者。本文的其他作者朱路靜碩士也參與了計算化學(xué)方面的研究。浙江大學(xué)陸展教授、洪鑫教授為文章通訊作者。感謝課題組其他成員對課題開展提供的幫助。感謝分析測試平臺的何巧紅，蔣艷老師在ESI和ICP-MS測試中提供的幫助。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金等項目的大力支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41929-025-01329-2

3、陸展課題組聯(lián)合香港大學(xué)何健課題組JACS：鈷催化體系用于構(gòu)建含氟季碳手性中心

在有機化學(xué)與藥物化學(xué)領(lǐng)域，發(fā)展高效合成策略構(gòu)建含氟季碳手性中心一直是研究熱點之一。含氟有機化合物憑借其獨特的脂溶特性、代謝穩(wěn)定性及顯著的生物活性，已成為醫(yī)藥研發(fā)和農(nóng)用化學(xué)品開發(fā)的重要結(jié)構(gòu)單元。盡管不對稱催化領(lǐng)域已發(fā)展出多種手性烷基氟化物的合成策略，但構(gòu)建含氟季碳手性中心的方法仍然有限。相較于傳統(tǒng)的不對稱親電氟化反應(yīng)，α-氟代羰基化合物的不對稱芳基化反應(yīng)展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，為構(gòu)筑芳基取代的含氟季碳手性中心提供了新思路。然而，現(xiàn)有方法多集中于環(huán)狀或雙活化α-氟代羰基化合物的轉(zhuǎn)化，相比之下，基于簡單底物構(gòu)建非環(huán)狀α-氟代羰基化合物的高對映選擇性轉(zhuǎn)化體系仍有待突破。2014年美國加州理工學(xué)院的Gregory C. Fu教授課題組報道了一例鎳催化雙噁唑啉配體催化的外消旋非環(huán)狀α-氟-α-溴代酮的對映匯聚式芳基化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 5520–5524.），首次實現(xiàn)了非環(huán)狀簡單酮類化合物羰基α-位含氟季碳手性中心的構(gòu)建。盡管不對稱鎳催化領(lǐng)域已取得顯著進(jìn)展，但脫溴副反應(yīng)仍嚴(yán)重影響反應(yīng)產(chǎn)率，且對含有大位阻仲烷基取代基或含雜環(huán)結(jié)構(gòu)的α-氟-α-溴代酮的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，目前尚未建立合適的催化體系。

浙江大學(xué)化學(xué)系陸展教授課題組一直致力于基于手性配體設(shè)計的低價態(tài)鐵系金屬精準(zhǔn)催化合成(Acc. Chem. Res. 2021, 54, 2701–2716.)。圍繞低價態(tài)鐵系金屬精準(zhǔn)催化合成，系統(tǒng)提出了“氧化還原活性、含氮多齒配位、非對稱性”的手性配體設(shè)計理念,設(shè)計并構(gòu)建了一系列適合鐵、鈷的新型非C2對稱含氮三齒手性配體（Chiral Unsymmetric Tridentate (CUT) NNN ligand）及其鈷、鐵配合物，實現(xiàn)了一些鐵、鈷催化不飽和烴類的高選擇性反應(yīng)，并拓展至鈷催化不對稱偶聯(lián)反應(yīng)領(lǐng)域，這些結(jié)果為解決豐產(chǎn)金屬催化反應(yīng)的催化效率及選擇性控制等關(guān)鍵科學(xué)問題提供了一些新思路和新方法。

近日，陸展課題組聯(lián)合香港大學(xué)何健課題組基于此前發(fā)展的鈷/亞胺苯基噁唑啉苯基胺（IPOPA）配體催化體系（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 24958–24964.），實現(xiàn)了α-溴-α-氟代酮與芳基/烯基鋅試劑的不對稱Negishi偶聯(lián)反應(yīng)，成功構(gòu)建了含氟季碳手性中心。氟原子的引入顯著改變了活性自由基的親核性導(dǎo)致反應(yīng)活性及選擇性降低。作者通過對CUT配體的位阻效應(yīng)調(diào)控，大幅提升了反應(yīng)速率并有效抑制脫溴氫化副產(chǎn)物的生成。對照實驗和動力學(xué)研究表明，與此前α-溴代酮的反應(yīng)不同，該體系中轉(zhuǎn)金屬化是反應(yīng)的決速步驟。

圖1研究背景及鈷催化α-氟-α-溴代酮的不對稱芳基化/烯基化反應(yīng)

作者首先對IPOPA配體進(jìn)行了系統(tǒng)篩選，通過對配體空間位阻效應(yīng)的改造大幅提升了反應(yīng)的速率及化學(xué)選擇性，隨后經(jīng)過電子效應(yīng)修飾，反應(yīng)的對映選擇性進(jìn)一步提升。在確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對底物適用范圍進(jìn)行考察，能以46-90%的收率，82-99% ee獲得目標(biāo)化合物。該反應(yīng)體系有良好的官能團(tuán)容忍性，能實現(xiàn)羰基β-位含仲烷基取代大位阻底物的高選擇性轉(zhuǎn)化，且能容忍噻吩、吡咯等雜環(huán)分子與文獻(xiàn)報道方法形成互補。此外，作者還使用烯基鋅試劑首次實現(xiàn)了α-氟-α-溴代酮的不對稱烯基化反應(yīng)。

圖2代表性底物

該反應(yīng)可以順利放大至克級規(guī)模，反應(yīng)產(chǎn)物能轉(zhuǎn)化為手性醇、芳香烴、酯等多類化合物。為驗證該方法學(xué)的實用性，作者將該方法應(yīng)用于α-氟代布洛芬的合成中。

圖3方法學(xué)應(yīng)用

該反應(yīng)的機理實驗驗證了反應(yīng)的機制及決速步驟。通過自由基捕獲實驗驗證了自由基中間體的產(chǎn)生，通過動力學(xué)實驗證實鹵化物未參與決速步驟，而催化劑與鋅試劑則參與其中。通過系統(tǒng)研究不同配體的反應(yīng)時間進(jìn)程曲線（time course），發(fā)現(xiàn)隨著配體結(jié)構(gòu)位阻效應(yīng)的減弱，反應(yīng)速率顯著提升。綜合實驗證據(jù)，作者認(rèn)為轉(zhuǎn)金屬化是該反應(yīng)的決速步驟。

圖4配體位阻對反應(yīng)速率的影響

相關(guān)成果近日發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上。浙江大學(xué)化學(xué)系博士生王鯨易（23級轉(zhuǎn)博生）為本論文的第一作者，浙江大學(xué)陸展教授和香港大學(xué)何健教授為本文共同通訊作者。楊進(jìn)（24級碩士生）完成了部分配體及底物的制備，產(chǎn)物衍生化拓展等工作。感謝課題組其他成員對課題開展提供的幫助。該論文受到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金和中央高校基本科研業(yè)務(wù)費等資金支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c03944