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環(huán)丙烷獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng)活性長期以來一直是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。這種具有高度環(huán)張力的三元碳環(huán)結(jié)構(gòu)能夠與親核試劑、親電試劑以及自由基化合物發(fā)生多種反應(yīng)。此外，環(huán)丙烷的構(gòu)象剛性特征及其取代基在空間排列上的高度定向性，使其成為藥物化學(xué)研究中至關(guān)重要的藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)單元。在有機(jī)合成中，烯烴的環(huán)丙烷化反應(yīng)是構(gòu)建環(huán)丙烷骨架最常用的方法之一。而傳統(tǒng)的烯烴直接環(huán)丙烷化方法無法修飾烯烴α-碳或β-碳上的官能團(tuán)。近年來，通過開環(huán)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)環(huán)烷烴衍生物解構(gòu)的方法已成為有機(jī)合成中極具吸引力的骨架躍遷策略?；谝陨瞎羌苘S遷策略，作者提出了一種通過"閉環(huán)-開環(huán)-閉環(huán)"策略實(shí)現(xiàn)的解構(gòu)性環(huán)丙烷化反應(yīng)，該反應(yīng)能夠?qū)崿F(xiàn)官能團(tuán)從一個(gè)碳骨架向烯烴α-或β-碳的遷移，從而達(dá)成環(huán)丙烷化合物的區(qū)域選擇性合成。具體過程如下：（1）烯烴首先通過[2+2]環(huán)加成反應(yīng)形成高張力環(huán)丁烷中間體，該張力為后續(xù)反應(yīng)提供驅(qū)動(dòng)力；（2）環(huán)張力促使環(huán)丁烷發(fā)生開環(huán)，在此過程中鍵的重排引發(fā)官能團(tuán)遷移，并通過區(qū)域選擇性調(diào)控決定官能團(tuán)遷移方向；（3）開環(huán)中間體經(jīng)由水介導(dǎo)的質(zhì)子穿梭過程進(jìn)行親核取代，重新形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，最終將官能團(tuán)高區(qū)域選擇性地定位至烯烴的α或β位。值得注意的是，水分子在該過程中作為質(zhì)子轉(zhuǎn)移試劑，實(shí)現(xiàn)了對(duì)解構(gòu)中間體的質(zhì)子遷移（圖1）。 

圖1. 烯烴的環(huán)丙烷化策略。

作者最初嘗試在DMSO溶劑中使用H₂O，通過亞砜葉立德1a和烯烴2a實(shí)現(xiàn)了解構(gòu)性質(zhì)子轉(zhuǎn)移環(huán)丙烷化反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)在100℃下進(jìn)行12小時(shí)后，成功獲得了預(yù)期的1，1-二取代環(huán)丙基酮3a，產(chǎn)率為50%?；谶@些結(jié)果，作者進(jìn)一步優(yōu)化了反應(yīng)條件。增加水的用量顯著提高了產(chǎn)物產(chǎn)率。當(dāng)使用DMSO/H₂O（1：1）作為溶劑時(shí)，產(chǎn)物的產(chǎn)率達(dá)到78%。溶劑篩選實(shí)驗(yàn)表明，DMSO/H₂O（1：1）是最佳溶劑體系；相比之下，單獨(dú)使用H₂O（0.5 mL）作為溶劑仍可獲得75%的產(chǎn)率。DMSO不僅能提高反應(yīng)溶劑的沸點(diǎn)，還能確保反應(yīng)體系的均相條件。值得注意的是，在沒有H₂O存在的情況下無法獲得產(chǎn)物3a。通過條件優(yōu)化，確定最佳反應(yīng)溫度為100℃。將亞砜葉立德的用量增加至1.2當(dāng)量并未提高產(chǎn)物的產(chǎn)率。當(dāng)用CH₃COOH或CH₃CH₂OH替代H₂O時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率有所降低（Table 1）。 

在優(yōu)化反應(yīng)條件下，作者系統(tǒng)考察了亞砜葉立德與缺電子烯烴的適用范圍。首先測(cè)試了一系列烯烴底物，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對(duì)不同取代的丙烯酸酯均表現(xiàn)出良好的兼容性，相應(yīng)環(huán)丙烷產(chǎn)物的產(chǎn)率較高。通過研究取代基的電子效應(yīng)發(fā)現(xiàn)不同碳鏈長度的烷基取代基均能順利反應(yīng)并獲得良好產(chǎn)率，但含吸電子基團(tuán)取代的苯環(huán)取代基的產(chǎn)率更高。值得關(guān)注的是，N,N-二甲基丙烯酰胺和3-氧代-3-苯基丙烯作為底物時(shí)也表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)對(duì)非羰基取代的缺電子烯烴同樣適用：丙烯腈和苯基乙烯砜作為底物時(shí)，均能以可接受產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。含額外烯烴基團(tuán)和額外羰基的底物仍能得到目標(biāo)產(chǎn)物。含活潑亞甲基的烯烴能選擇性地生成目標(biāo)產(chǎn)物，且亞甲基未發(fā)生轉(zhuǎn)化。此外，含DL-薄荷醇和膽固醇結(jié)構(gòu)的烯烴也能以中等產(chǎn)率順利得到目標(biāo)產(chǎn)物（Table 2）。 

接下來，作者考察了多種亞砜葉立德的適用范圍。研究發(fā)現(xiàn)，不同位置單取代的亞砜葉立德在最優(yōu)條件下均能順利反應(yīng)。無論是給電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)取代的亞砜葉立德都具有良好的反應(yīng)性，能以中等至良好的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為目標(biāo)環(huán)丙烷產(chǎn)物。值得注意的是，與給電子基團(tuán)相比，吸電子基團(tuán)取代的亞砜葉立德表現(xiàn)出更高的反應(yīng)產(chǎn)率。特別是硝基和氰基取代的亞砜葉立德同樣能以良好產(chǎn)率獲得環(huán)丙烷產(chǎn)物。呋喃、噻吩和萘取代的亞砜葉立德均表現(xiàn)出良好的兼容性。然而，烷基亞砜葉立德的反應(yīng)效果相對(duì)欠佳，僅以59%的產(chǎn)率得到相應(yīng)產(chǎn)物（Table 3）。

為探究反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)。首先進(jìn)行了同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)。亞砜葉立德1a在D₂O中的核磁氫譜顯示，羰基α位C-H鍵發(fā)生了完全的D/H交換，證實(shí)了水相亞砜葉立德的可逆水合過程。在D₂O/H₂O（1:1）體系中觀測(cè)到1:2的D/H比例，表明反應(yīng)存在一級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)。當(dāng)改用D₂O作為反應(yīng)溶劑時(shí)，得到氘代產(chǎn)物和氘代副產(chǎn)物。競爭性動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)實(shí)驗(yàn)表明，水分子加成中間體時(shí)表現(xiàn)出正常的二級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)，并伴隨不可逆的sp³至sp²的雜化轉(zhuǎn)變。平行同位素實(shí)驗(yàn)證實(shí)，水加成步驟并非催化循環(huán)的決速步。將模版反應(yīng)分別在H₂O和D₂O中反應(yīng)1小時(shí)后，混合物的核磁氫譜顯示亞砜葉立德的CH₃基團(tuán)發(fā)生顯著D/H交換。反應(yīng)過程監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)主產(chǎn)物3a的生成先于副產(chǎn)物3a'，表明動(dòng)力學(xué)上更傾向于形成主產(chǎn)物。值得注意的是，當(dāng)用其他亞砜葉立德替代時(shí)反應(yīng)不能進(jìn)行。同時(shí)，α位帶有取代基的亞砜葉立德和非末端烯烴均無法獲得目標(biāo)產(chǎn)物（圖2）。

圖2. 機(jī)理研究。

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了一種水分子催化的亞砜葉立德與烯烴發(fā)生解構(gòu)性質(zhì)子轉(zhuǎn)移環(huán)丙烷化反應(yīng)的可能機(jī)理。亞砜葉立德1a與苯丙烯酸酯2a 的Michael加成反應(yīng)生成中間體I。該中間體隨后對(duì)苯甲酰羰基進(jìn)行分子內(nèi)親核進(jìn)攻，形成兩性離子環(huán)丁烷中間體II。隨后，中間體II在醇鹽作用下發(fā)生環(huán)丁烷開環(huán)，形成中間體III。反應(yīng)過程通過水介導(dǎo)的1,3-質(zhì)子轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)中間體III向中間體IV的轉(zhuǎn)變，隨后經(jīng)歷第二次質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成中間體V。最終通過分子內(nèi)環(huán)化形成環(huán)丙基酮3a并釋放DMSO。水分子介導(dǎo)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移促進(jìn)了兩個(gè)羰基間碳負(fù)離子中間體的形成，這一關(guān)鍵步驟驅(qū)使反應(yīng)選擇性地進(jìn)行環(huán)丙烷環(huán)合，而非通過羰基反應(yīng)性形成二氫呋喃衍生物。高分辨質(zhì)譜成功捕獲了不同的氘代中間體（圖3）。 

圖3. 反應(yīng)機(jī)理。

機(jī)理計(jì)算研究

為深入驗(yàn)證所提出的反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算。計(jì)算結(jié)果表明：水分子輔助形成環(huán)丁烷中間體的過程在能量上比直接生成環(huán)丙烷產(chǎn)物更為有利。該反應(yīng)以通過過渡態(tài)TS1的Michael加成作為決速步（活化能壘為20.8 kcal mol^?1），隨后經(jīng)歷13.9 kcal mol^?1的低能壘，完成苯甲酰羰基的分子內(nèi)親核加成，形成四元環(huán)中間體int3。值得注意的是，競爭路徑中通過傳統(tǒng)三元環(huán)過渡態(tài)TS2R生成副產(chǎn)物的能壘更高（16.8 kcal mol^?1）。理論計(jì)算證實(shí)，環(huán)丁烷路徑的優(yōu)勢(shì)源于過渡態(tài)中更強(qiáng)的氫鍵相互作用——水分子與羰基氧的鍵距縮短至1.7 ?。特別重要的是，無水條件下環(huán)丁烷路徑的活化能（10.0 kcal mol^?1）反而高于環(huán)丙烷路徑（8.4 kcal mol^?1），導(dǎo)致選擇性反轉(zhuǎn)與傳統(tǒng)反應(yīng)結(jié)果一致。這些發(fā)現(xiàn)充分證明：氫鍵相互作用是調(diào)控該反應(yīng)選擇性的關(guān)鍵因素（圖4）。 

圖4.含水（TS2R和TS-by）和不含水（TS2R-A和TS-by-A）的過渡態(tài)對(duì)比。

為進(jìn)一步驗(yàn)證該方法的合成應(yīng)用價(jià)值，作者實(shí)現(xiàn)了1-苯甲?；h(huán)丙烷-1-甲腈的克級(jí)連續(xù)流動(dòng)合成。為充分展示產(chǎn)物的衍生化潛力，作者以了1-苯甲?；h(huán)丙烷-1-甲腈為底物開展了系列轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)：（1）通過有機(jī)催化Cloke-Wilson重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化為2,3-二氫呋喃衍生物；（2）采用NaBH4選擇性還原獲得β-羥基腈；（3）醇解反應(yīng)得到酯類環(huán)丙基酮；（4）水解反應(yīng)制備羧酸。所有轉(zhuǎn)化均順利進(jìn)行，充分證明了本方法產(chǎn)物的合成應(yīng)用價(jià)值（圖5）。 

圖5. 克級(jí)連續(xù)流動(dòng)合成與官能團(tuán)化研究。

在這項(xiàng)工作中，作者成功開發(fā)了一種水催化亞砜葉立德與烯烴的解構(gòu)性質(zhì)子轉(zhuǎn)移環(huán)丙烷化反應(yīng)。該反應(yīng)以亞砜葉立德和烯烴為起始原料，在溫和條件下高效構(gòu)建1,1-二取代環(huán)丙基酮類化合物。通過控制實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算研究，成功闡明了水分子參與質(zhì)子轉(zhuǎn)移的反應(yīng)機(jī)理。值得注意的是，該方法可適用于連續(xù)流動(dòng)合成，為工業(yè)化應(yīng)用提供了重要途徑。

這一研究成果發(fā)表在Advanced Science，云南大學(xué)藥學(xué)院的于祥林博士為該論文的第一作者，云南大學(xué)藥學(xué)院的金毅研究員和哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳校區(qū)）理學(xué)院的宋麗娟教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金，云南省自然科學(xué)基礎(chǔ)項(xiàng)目基金，廣東省自然科學(xué)基金等基金的支持。

文獻(xiàn)詳情：

Water-Catalytic Deconstructive and Proton Transfer Cyclopropanation of Sulfoxonium Ylide with Olefin 

Xianglin Yu, Liuting Huang, Haiyue Yang, Lijuan Song, Yi Jin 

Adv. Sci. 2025 

https://doi.org/10.1002/advs.202502430

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