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近年來，隨著腫瘤發(fā)病率的上升，臨床診療面臨重大挑戰(zhàn)。如何在早期實現(xiàn)精準檢測并開展針對性治療，是提高患者生存率的關鍵科學問題。中國科學院杭州醫(yī)學研究所渠鳳麗研究員團隊致力于核酸適體與框架核酸技術的創(chuàng)新研究，通過發(fā)展高特異性分子識別工具和精準遞送系統(tǒng)，為腫瘤的早期診斷和靶向治療提供新思路。團隊近期在《Journal of the American Chemical Society》、《Proceedings of the National Academy of Sciences》等期刊發(fā)表系列研究成果，在分子診斷探針設計和智能診療系統(tǒng)構建方面取得重要進展。

1. 納米流式精準分型：

血漿外囊泡七蛋白譜助力卵巢癌診斷新突破

研究團隊開發(fā)出一種基于核酸適體的納米流式細胞術（nFCM）檢測策略，通過對血漿 小細胞外囊泡（sEVs）上的7種癌癥相關蛋白標志物（CA125、STIP1、CD24、EpCAM、EGFR、MUC1和HER2）進行分析，可精準檢測卵巢癌，準確率高達94.2%。結合線性判別分析（LDA）和隨機森林（RF）等機器學習算法，對卵巢癌細胞系和亞型的分子分類總體準確率分別達到82.9%和55.4%。這種非侵入性的檢測方法操作簡便、檢測迅速，且具有良好的患者依從性，能有效解決以往檢測手段的局限性，在臨床實踐中展現(xiàn)出巨大的潛力，有望成為卵巢癌輔助診斷和分子分類的重要工具，為個性化治療提供有力支持。相關成果以An Aptamer-Based Nanoflow Cytometry Method for the Molecular Detection and Classification of Ovarian Cancers through Profiling of Tumor Markers on Small Extracellular Vesicles為題發(fā)表于《Angewandte Chemie International Edition》期刊。

（論文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202314262）

2. 智能探針動態(tài)成像：

pH響應型DNA納米技術揭秘腫瘤微環(huán)境

ATP圖譜

研究團隊近期在國際權威期刊《Angewandte Chemie International Edition》上發(fā)表了題為“Dynamic Modulation of Interactions Between Hydrophobic Tag-Conjugated DNA Nanoprobes and Cell Membrane Facilitates ATP Imaging in the Tumor Microenvironment”的研究。該工作提出了一種基于構象轉(zhuǎn)換實現(xiàn)疏水標簽共軛DNA納米探針（HT-DNPs）與細胞膜相互作用動態(tài)調(diào)控的新方法。在正常生理pH（~7.4）時，其兩個獨立疏水碳鏈與細胞膜相互作用微弱，幾乎不錨定在細胞膜上；而在腫瘤微環(huán)境（TME）的弱酸性pH（6.5-6.8）條件下，i-motif結構折疊，使兩個疏水碳鏈靠近，顯著增強了其與細胞膜的疏水相互作用，實現(xiàn)酸性環(huán)境中對靶細胞的高效錨定?；诖耍芯繄F隊設計了以DNA三棱柱為主體，i-motif功能序列和棕櫚酸疏水標簽為變構型細胞膜錨定原件、ATP核酸適體為成像元件的腫瘤微環(huán)境ATP檢測探針（IPA-DNPs）。當在腫瘤微環(huán)境中錨定后，BHQ2標記的ATP適配體與ATP結合并從IPA-DNPs上脫離，恢復鄰近Cy5的熒光，從而實現(xiàn)細胞外ATP的成像。在荷瘤小鼠中也證實該探針能在腫瘤部位有效積累并激活，實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中ATP的特異性成像。

（論文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202505223）

3. 雙適體精準降解：

整合素導向嵌合體實現(xiàn)膜蛋白靶向治療

新策略

目前，新興的靶向蛋白降解技術利用異雙功能分子劫持內(nèi)源細胞機制有效清除疾病相關蛋白，甚至一些不可成藥靶點，為藥物研發(fā)提供了新思路。然而，如何解決其脫靶效應帶來的嚴重副作用是亟待解決的科學問題。該團隊通過細胞篩選技術獲得與DU145前列腺癌細胞高度特異性結合的核酸適體（DML-7），并鑒定其靶向蛋白為整合素受體α3β1?；诖?，研究人員設計了基于雙特異性核酸適體嵌合體（DML-XQ-L，又稱ITGBACs）用于降解膜蛋白 CD71，經(jīng)實驗證實該嵌合體可利用整合素受體α3β1介導的內(nèi)化促使靶標蛋白CD71進入溶酶體從而實現(xiàn)高效降解，并調(diào)節(jié)下游通路和細胞生理的作用，實驗證明ITGBACs降解CD71會顯著影響細胞周期和相關功能，在荷瘤小鼠中也展現(xiàn)出一定的抗腫瘤作用。相關成果以“Development of Integrin-Facilitated Bispecific Aptamer Chimeras for Membrane Protein Degradation”為題發(fā)表在Journal of the American Chemical Society雜志上。

（論文鏈接：https://doi/10.1021/jacs.4c04794）

4. 點擊化學模塊化設計：

溶酶體分選基序突破蛋白降解異質(zhì)性難題

溶酶體靶向嵌合體（Lysosome-Targeting Chimeras, LYTAC）是通過胞內(nèi)溶酶體選擇性清除疾病相關細胞外蛋白和膜蛋白的開創(chuàng)性方法。然而，溶酶體靶向受體在不同細胞系中的異質(zhì)性表達給LYTACs的臨床應用帶來了巨大挑戰(zhàn)。近日，研究團隊提出了一種基于點擊化學構建的信號適配體嵌合體用于膜蛋白甚至胞內(nèi)蛋白的高效降解，該工作通過截取溶酶體相關膜蛋白家族成員LAMP-2a中的YXX?溶酶體分選多肽基序并將其設計為融合肽序列，利用簡易地點擊化學反應將融合肽與特異性識別靶蛋白的核酸適體高效連接得到的信號適配體嵌合體（SApt）實現(xiàn)了PTK7、Met以及NCL等多個膜蛋白的快速降解，其降解機制依賴于核酸適體對靶蛋白的特異性識別以及YXX?溶酶體分選基序引發(fā)的內(nèi)吞途徑。該成果以“Click-constructed Modular Signal Aptamer Chimeras Enable Receptor-independent Degradation of Membrane Proteins”為題發(fā)表在在國際權威期刊Proceedings of the National Academy of Sciences上。

(論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2424500122）

多學科交叉的創(chuàng)新引擎

渠鳳麗，二級研究員，博士生導師，教育部青年長江學者，中國科學院杭州醫(yī)學研究所智能分子診斷研究中心主任。主持科技部化學生物學重點研發(fā)計劃、浙江省尖兵計劃等各1項，國家自然科學基金5項。以通訊作者在Nat. Rev. Bioeng.、PNAS、JACS、Angew等發(fā)表論文100余篇，他引11000余次。作為第一完成人，研究成果獲省部級獎勵3項。（Email：qufengli@him.cas.cn） 渠鳳麗研究員團隊長期專注于腫瘤的分子診療。團隊目前有28人，已匯聚包括腫瘤學、分子生物學、藥學、分析化學、材料學、生信分析等多個學科領域的科研人才。團隊人才梯度合理，學術氛圍濃厚，具備深厚專業(yè)知識與豐富研究經(jīng)驗，團隊文化團結互助，積極活潑。

與頂尖科學家共創(chuàng)未來

中國科學院杭州醫(yī)學研究所（醫(yī)學所官網(wǎng)：https://him.cas.cn/）由中國科學院與浙江省人民政府合作共建，是中國科學院首個以醫(yī)學命名的直屬研究機構，也是浙江省重點引進和打造的生命健康科創(chuàng)高地主平臺。醫(yī)學所匯聚了多個院士團隊和由國家杰青、優(yōu)青及海外高層次青年人才組成的科研隊伍，圍繞國家戰(zhàn)略需求和醫(yī)學科學前沿重大問題，面向人民生命健康，打造一流成果，成就一流事業(yè)，努力建設生命健康國際一流原始創(chuàng)新策源地。醫(yī)學所與浙江省腫瘤醫(yī)院一體化發(fā)展，擁有得天獨厚的臨床資源和研究條件，配置有超過6億元的科學實驗中心，已建立了物質(zhì)結構平臺、生物成像平臺、組學研究平臺、實驗動物平臺、數(shù)據(jù)分析平臺和核酸技術平臺六個分平臺，為科研活動提供高效、便捷的技術支持。

尋找下一個突破的締造者

課題組長期招聘化學、材料學、生物學、生物信息學、藥學、醫(yī)學等相關專業(yè)博士后。

（一）崗位要求

1、 熱愛祖國，遵紀守法，品學兼優(yōu)，身心健康；

2、 年齡一般不超過35周歲，應屆博士畢業(yè)生或獲博士學位不超過3年；

3、 專注于科學研究，具有良好的研究基礎、專業(yè)背景及團隊協(xié)作能力；

4、 具備獨立開展和完成科研項目的能力，具有優(yōu)秀成果者優(yōu)先考慮。

（二）薪資待遇

1. 年薪30萬+科研績效及成果獎勵+五險一金單位繳納部分；

2. 課題組提供科研啟動經(jīng)費及科研所需的辦公和實驗場地；

3. 享受食堂餐補、工會福利、醫(yī)院VIP體檢、落戶、子女入學入托等相關待遇；

4. 享受杭州市博士后人才政策：應屆生來杭生活補貼10萬元，租房補貼2500元/月，科研項目經(jīng)費1:1配套（中國博士后科學基金和省級博士后項目）。更多政策待遇詳見“人才杭州”微信小程序；

5. 單位預留事業(yè)編制遴選優(yōu)秀博士后出站留所，可享受博士后留杭補貼40萬元，申請杭州市D類人才享受購房補貼100萬元。

■  國家級博士后人才項目入選者：在上述待遇的基礎上，在站期間年薪提升至40-50萬，額外撥付科研經(jīng)費50萬，納入中國科學院特別研究助理崗位體系。出站后直接留所（事業(yè)編制），并享受人才引進同等待遇（安家費、科研啟動經(jīng)費等），推薦申報國家級青年人才項目（指標單列）。

（三）申請方式

有意向者請發(fā)送個人簡歷（包括個人學習工作經(jīng)歷、研究成果及聯(lián)系方式等）至qufengli@him.cas.cn郵箱，統(tǒng)一備注“姓名+博士后應聘”。