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α,β-不飽和羰基是天然產(chǎn)物和藥物分子中最常見的藥效團(tuán)之一，存在于約六分之一的已知天然產(chǎn)物中。對這些分子進(jìn)行后期C-H鍵氧化，可以快速得到結(jié)構(gòu)類似物和代謝物，用于構(gòu)效關(guān)系研究和新藥研發(fā)。然而，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)面臨兩大挑戰(zhàn)：1）化學(xué)選擇性難題，α,β-不飽和羰基中的C=C雙鍵本身極易被氧化（如發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)），其旁邊的烯丙位C-H鍵由于鍵解離能較低，也容易被傳統(tǒng)的自由基氧化過程優(yōu)先進(jìn)攻。這使得選擇性氧化遠(yuǎn)處、惰性更強(qiáng)的亞甲基（-CH?-）變得極其困難。2）現(xiàn)有方法的局限性，此前已發(fā)展的方法，如自由基羥基化和傳統(tǒng)的錳/鈀配合物催化，要么傾向于進(jìn)攻烯丙位，要么對C=C雙鍵的環(huán)氧化與亞甲基氧化的選擇性不佳，導(dǎo)致無法實(shí)現(xiàn)專一的遠(yuǎn)程氧化（圖1a）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

圖1. 反應(yīng)設(shè)計(jì)和發(fā)展（圖片來源：Nature）

White團(tuán)隊(duì)的核心思路不是尋找一個全新的催化劑，而是通過巧妙改變催化體系的微環(huán)境，從根本上調(diào)控活性氧化中間體的性質(zhì)和反應(yīng)性。作者系統(tǒng)研究了他們之前發(fā)展的錳-PDP催化劑體系，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)體系（Mn(CF?-PDP)1/CH?CN/CIAcOH）在羧酸添加劑存在下，生成的活性氧物種（被認(rèn)為是Mn(IV)(oxo)(carboxylate)）對亞甲基氧化和C=C雙鍵環(huán)氧化具有相近的反應(yīng)速率（k_C-H/k_epox ≈ 1.6），導(dǎo)致選擇性差。而創(chuàng)新體系（Mn(CF?-PDP)1/HFIP /無羧酸）當(dāng)移除羧酸添加劑并將溶劑換為六氟異丙醇HFIP后，反應(yīng)的選擇性發(fā)生了翻天覆地的變化。亞甲基氧化被極大加速，而環(huán)氧化被顯著抑制，選擇性比值k_C-H/k_epox達(dá)到了驚人的38.5。

HFIP是一種強(qiáng)氫鍵供體、高介電常數(shù)的特殊溶劑，已知能穩(wěn)定陽離子自由基中間體。機(jī)理研究表明，在HFIP中，反應(yīng)路徑發(fā)生了關(guān)鍵轉(zhuǎn)變：更“帶電”的途徑中，HFIP穩(wěn)定了更具電荷分離特性的反應(yīng)中間體，使得反應(yīng)機(jī)制從相對“中性”的自由基路徑轉(zhuǎn)向更“帶電”的陽離子自由基路徑，不利于缺電子烯烴，這種帶電途徑不利于進(jìn)攻同樣缺電子的α,β-不飽和羰基雙鍵，從而極大地抑制了環(huán)氧化反應(yīng)。同時，它加速了對富電子亞甲基的進(jìn)攻。Hammett分析（ρ值從-1.9變?yōu)?3.1）有力地支持了這一機(jī)理轉(zhuǎn)變。

為了進(jìn)一步鞏固這一優(yōu)異的選擇性，并防止羧酸偶然存在時導(dǎo)致的性能下降，作者設(shè)計(jì)并合成了新一代催化劑 Mn(MeCF?-PDP) 2。設(shè)計(jì)理念是在原有催化劑1的骨架基礎(chǔ)上，在朝向金屬中心的芐位引入甲基，從側(cè)面空間上阻擋羧酸與金屬中心的配位。催化劑2即使在有羧酸存在的情況下，也能保持很高的化學(xué)選擇性（k_C-H/k_epox僅從59.1降至30.0），并且在對復(fù)雜底物的氧化中，通常表現(xiàn)出比催化劑1更高的產(chǎn)率、更好的質(zhì)量平衡和選擇性。

圖2. 底物范圍（圖片來源：Nature）

接著，作者通過大量、系統(tǒng)的底物范圍測試（共45個分子），充分證明了該方法的普適性、預(yù)測性和實(shí)用性。五大類常見α,β-不飽和羰基母核包括環(huán)己烯酮、環(huán)戊烯酮、γ-內(nèi)酯、δ-內(nèi)酯、α-外亞甲基丁內(nèi)酯等，均能以良好產(chǎn)率獲得預(yù)測的遠(yuǎn)程亞甲基氧化產(chǎn)物，僅觀察到痕量或無環(huán)氧化物。含弱烯丙位C-H鍵的底物：該方法成功規(guī)避了BDE導(dǎo)向的烯丙位氧化，專一地發(fā)生在電子和空間效應(yīng)更優(yōu)的遠(yuǎn)程亞甲基上。含三級烯丙位或α-雜原子C-H鍵的底物：盡管這些位點(diǎn)活性很高，該方法依然能實(shí)現(xiàn)有用的遠(yuǎn)程氧化產(chǎn)率，尤其在復(fù)雜分子中，當(dāng)這些活性位點(diǎn)因空間位阻或電子因素被鈍化時，產(chǎn)率更佳。未保護(hù)的酰胺：無需像傳統(tǒng)方法那樣進(jìn)行保護(hù)，可直接實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程氧化，簡化了步驟（圖2）。massoia內(nèi)酯的氧化反應(yīng)以良好收率和位點(diǎn)選擇性得到天然內(nèi)酯24（84%，C4:C3=7:1），未觀察到烯丙位C-H鍵氧化。含兩個烯丙位的環(huán)戊烯酮底物以良好收率獲得電子效應(yīng)優(yōu)先亞甲基的氧化產(chǎn)物25（62%），僅觀察到單一區(qū)域異構(gòu)體。柔性鏈狀烯酮因烯丙位C-H鍵的空間可及性而成為挑戰(zhàn)性底物，含高烯丙位取代的底物能實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程氧化，分別以良好的產(chǎn)率得到26和27。

為凸顯該體系與已知方法的差異性，31經(jīng)Mn(CF₃-PDP)1/HFIP氧化主要獲得遠(yuǎn)程亞甲基氧化產(chǎn)物34（收率36%，物料平衡56%）。改用空間位阻更大的催化劑2并未顯著改變31的反應(yīng)進(jìn)程，但在結(jié)構(gòu)類似的dihydronootkatone中有效改善了化學(xué)選擇性，使35的收率從33%提升到47%。

圖3. 含α，β-不飽和羰基官能團(tuán)的天然產(chǎn)物衍生物和藥物的遠(yuǎn)程氧化（圖片來源：Nature）

在天然產(chǎn)物中引入羰基鄰位不飽和鍵具有操作簡便性，且具備調(diào)控生物活性的潛力（圖3）。在復(fù)雜天然產(chǎn)物和藥物分子中的應(yīng)用亮點(diǎn)是該研究最精彩的部分，它展示了該方法在真實(shí)、復(fù)雜場景下的強(qiáng)大能力。對于穿心蓮內(nèi)酯衍生物，成功在具有抗炎活性的二萜分子骨架上實(shí)現(xiàn)了C2和C7位的選擇性氧化，且催化劑手性可以調(diào)控氧化的主要位點(diǎn)（(R,S,S,R)-2得到C2和C7產(chǎn)物，而(S,R,R,S)-2只得到C7產(chǎn)物）。非那雄胺：成功在該合成類固醇藥物的Δ1,2-不飽和內(nèi)酰胺骨架上，氧化了甾體核心的C6位，直接獲得了其已知代謝物。使用空間位阻催化劑2并加入CIAcOH是實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。甘草酸Glycyrrhizin：首次在如此復(fù)雜的五環(huán)三萜糖苷上實(shí)現(xiàn)了非導(dǎo)向的遠(yuǎn)程亞甲基氧化，在D/E環(huán)上獲得了C16, C21, C22位的氧化產(chǎn)物，其中C21和C22位的化學(xué)氧化是前所未有的。催化劑的骨架手性同樣可以調(diào)控主要氧化位點(diǎn)。在高度官能團(tuán)化的Fusidic acid側(cè)鏈類似物中，成功氧化甾體C6位，并通過X-射線晶體學(xué)確認(rèn)了不常見的平伏-直立羥基化立體化學(xué)，揭示了分子獨(dú)特的構(gòu)象。特別值得關(guān)注的是，在復(fù)雜底物（55、59、63、67、71和77）的氧化反應(yīng)中，Mn(MeCF?-PDP) 2在收率和物料平衡方面普遍優(yōu)于Mn(CF?-PDP) 1。

圖4. 獲取天然產(chǎn)物及其類似物和代謝物的遠(yuǎn)程氧化（圖片來源：Nature）

Platencin的全合成應(yīng)用：該方法被用于簡化Platencin核心結(jié)構(gòu)的后期官能團(tuán)化，從一個共同中間體出發(fā)，通過選擇性C-H氧化，一舉合成了天然產(chǎn)物Platencin本身和兩個新穎類似物，極大地簡化了合成路線，展示了其在多樣性導(dǎo)向合成中的巨大潛力。