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石楓教授2013年在蘇州大學取得博士學位，曾赴新加坡南洋理工大學從事訪問學者工作，她課題組的主要研究方向是催化不對稱合成手性雜環(huán)分子。2015年榮獲“Thieme Chemistry Journal Award”，近期又獲得了2016年“亞洲核心計劃報告獎”。

軸手性二芳基骨架不僅存在于許多天然產(chǎn)物和活性分子中，還是許多特殊手性催化劑的核心骨架。其合成方法主要包括芳基-芳基的交叉偶聯(lián)反應、消旋體的去對稱化、手性拆分以及手性非芳香二芳環(huán)的重新芳構化等。雖然該領域已經(jīng)取得了較多進展，但大都是基于手性金屬/配體催化體系，很少有小分子催化的報道，而二芳基骨架也都局限于二萘基、苯基萘基、二苯基等，因此，發(fā)展小分子催化構建雜原子的軸手性二芳基骨架則是非常重要且必要的。

圖 1 不對稱合成手性二芳基骨架的挑戰(zhàn)

本文作者選擇了多功能的2-吲哚甲醇類底物，希望和親核性的萘環(huán)發(fā)生反應，在小分子催化下構建軸手性的萘基吲哚骨架。作者的設計思路如圖2所示，面臨的挑戰(zhàn)或者需要解決的關鍵問題就是：1，親核性的芳環(huán)需要一定的位阻但還要保持較高的反應活性；2，2-吲哚甲醇類底物中引入兩個合適的取代基，要有一定的位阻還要避免碳碳單鍵的任意旋轉；3，選擇合適的手性催化劑同時活化兩個底物。通過文獻的調研，在前人工作的基礎上，作者創(chuàng)新性地選用了二芳基取代的2-吲哚甲醇類底物和2-萘酚類底物在手性磷酸類催化劑的作用下來構建軸手性的萘基吲哚骨架。

圖 2 本文作者的設計

首先，作者以二苯基取代的2-吲哚甲醇和2-萘酚為底物，對反應條件進行了篩選，并確定了10 mol%的催化劑S-5b，甲苯作溶劑，零度反應的最佳條件，產(chǎn)率可以高達99%，且具有95:5的er選擇性（圖 3）。

圖 3 反應條件的優(yōu)化

有了最佳反應條件，接下來就是對底物的擴展，如圖4所示，先是對于2-吲哚甲醇類底物的擴展，吲哚環(huán)上帶有烷基、烷氧基、鹵素等都可以兼容，十幾個底物都取得了76–99%的優(yōu)良產(chǎn)率和91:9–97:3 的高e.r.選擇性。

圖 4 底物擴展一

接著，作者還對2-萘酚底物的取代基進行了考察，烷氧基、鹵素都可以兼容，也都取得了優(yōu)秀的產(chǎn)率和er選擇性。例外的是，當萘環(huán)上6-位帶有氰基取代基時，產(chǎn)率降低。

圖 5底物擴展二

除了2-萘酚底物，作者還考察了苯酚類底物，也能在同樣條件下以良好的產(chǎn)率和er選擇性得到軸手性的苯基吲哚骨架，這也為軸手性的苯基吲哚骨架合成提供了一種全新的方法。

圖 6 底物擴展三

為了更好的研究反應機理，作者還設計對照實驗，如圖7a所示，當把2-萘酚中酚羥基保護時，反應不能發(fā)生，這說明酚羥基是通過氫鍵的方式參與并促進了反應。而圖7b表明，萘環(huán)的2-位取代基要具有一定的位阻來穩(wěn)定萘基吲哚骨架的構型，否則連接兩個芳基的單鍵任意旋轉降低er選擇性。圖7c表明，2-吲哚甲醇中兩個芳基取代基的重要性，不僅能穩(wěn)定離域的碳正離子，還保證了反應的區(qū)域選擇性。作者還通過計算化學的方法，驗證了2-吲哚甲醇中兩個芳基取代基的重要性，大的取代基增加了單鍵旋轉的能壘從而保證了高的er選擇性。

圖 7 對照實驗及能量計算

為了驗證該方法的實用性，作者設計并合成了萘基吲哚骨架的軸手性催化劑10，從化合物7出發(fā)，經(jīng)由鈀催化的偶聯(lián)反應和硅氫還原就能以高收率得到催化劑10，并且軸手性保持。催化劑10用于亞胺化合物11和聯(lián)烯化合物12的3+2環(huán)加成反應中，也取得了良好的效果。

圖 8 軸手性催化劑的應用

總結

石楓教授課題組首次報道了采用小分子催化，實現(xiàn)了2-萘酚類底物和2-吲哚甲醇類底物的不對稱偶聯(lián)反應，能以最高99%的收率和97:3的er值得到軸手性的萘基吲哚類骨架，反應條件溫和，底物適用性廣泛，是一類全新的合成雜原子軸手性二芳基化合物的方法，在不對稱催化和有機合成中具有廣泛的應用前景。