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上海有機(jī)所的游書力研究員課題組在德國應(yīng)化（Angew. Chem. Int. Ed）上發(fā)表高水平文章，報(bào)道了他們?cè)阢灤呋氖中院铣蛇量┎⒅协h(huán)體系化合物方面的最新進(jìn)展。作者首次利用銥催化劑，經(jīng)烯丙基化反應(yīng)/逆Mannich反應(yīng)/水解反應(yīng)順序，合成了一系列吡咯并七元環(huán)或者吡咯并八元環(huán)的化合物，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率中等到良好，對(duì)映選擇性優(yōu)秀，這為吡咯并中環(huán)體系化合物（pyrrole-annulated medium-sized-ring）的不對(duì)稱合成提供了一條簡便的方法，文章DOI: 10.1002/anie.201705068。

吡咯并中環(huán)體系的結(jié)構(gòu)存在于許多天然產(chǎn)物分子、藥物分子及活性分子中，如圖1所示，是一些代表性的化合物。例如化合物A就是法尼酯X受體的激動(dòng)劑，體外具有低納摩爾濃度的效力。因此，對(duì)于吡咯并中環(huán)體系化合物的合成是非常重要的，也是極具挑戰(zhàn)性的。到目前為止，對(duì)于吡咯并中環(huán)體系的構(gòu)建主要還是基于傅克烷基化/酰基化反應(yīng)，或者內(nèi)酰胺化/內(nèi)酯化反應(yīng)，但都條件苛刻、底物有限（限于吡咯并七元環(huán)）、官能團(tuán)容忍性差。近年來，有利用金催化構(gòu)建吡咯并中環(huán)體系的報(bào)道，但也是底物有限且只能得到消旋的產(chǎn)物，因此，對(duì)于吡咯并中環(huán)體系的構(gòu)建仍然是非常重要且必要的研究方向。

圖 1 具有吡咯并中環(huán)體系的天然產(chǎn)物及活性分子

本文作者在他們之前研究的基礎(chǔ)上，期望從吡咯并六元環(huán)化合物1出發(fā)，在銥催化劑的作用下，首先發(fā)生去芳化烯丙基化反應(yīng)得到橋環(huán)化合物I，接著I發(fā)生逆Manncih反應(yīng)得到亞胺化合物II，最后水解得到吡咯并七元環(huán)化合物2，如果調(diào)節(jié)碳鏈的長度，則可以得到吡咯并八元環(huán)結(jié)構(gòu)。（Mannich反應(yīng)相關(guān)，化學(xué)加經(jīng)典化學(xué)反應(yīng)20161228）。

圖 2 本文的設(shè)計(jì)策略

接著作者以化合物1a的串聯(lián)反應(yīng)為模板反應(yīng)，并對(duì)生成的二級(jí)胺進(jìn)行Boc保護(hù)，在2 mol%的銥催化劑[Ir(COD)Cl]2條件下，四氫呋喃中50°C反應(yīng)，對(duì)配體和堿進(jìn)行了篩選，最終發(fā)現(xiàn)，在4 mol%的L3作配體，1當(dāng)量的碳酸銫作堿條件下，能以75%的產(chǎn)率和98%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物2a(entry 3)。

圖 3 反應(yīng)條件的篩選

有了最佳反應(yīng)條件，作者對(duì)底物進(jìn)行了擴(kuò)展，如圖4所示，底物1中吡咯環(huán)上可以帶有烷基、鹵素、萘基、呋喃基等，延長碳鏈則得到八元環(huán)產(chǎn)物（entry 14-15）,15個(gè)底物也都取得了中等到良好的產(chǎn)率，ee值也都在91%以上。

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圖 4 底物的擴(kuò)展

對(duì)于反應(yīng)產(chǎn)物，還可以進(jìn)一步衍生化，合成更多的有用的合成子。如對(duì)于2a中雙鍵進(jìn)行硼氫化氧化則得到3a，產(chǎn)率良好，ee值也保持良好，生成的一級(jí)羥基還可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。從2a出發(fā)還可以在吡咯環(huán)上溴代，進(jìn)而發(fā)生金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物5a。這表明，吡咯并中環(huán)體系的化合物具有多樣性的實(shí)用價(jià)值。

圖 5 產(chǎn)物的衍生化

總結(jié)：在這篇簡短的兩頁半的德國應(yīng)化中，游書力研究員利用銥催化劑，經(jīng)烯丙基化反應(yīng)/逆Mannich反應(yīng)/水解反應(yīng)順序，合成了一系列吡咯并七元環(huán)或者吡咯并八元環(huán)的化合物，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率中等到良好，對(duì)映選擇性優(yōu)秀，雖然例子還不夠多，但這為吡咯并中環(huán)體系化合物的不對(duì)稱合成提供了一條簡便的方法，在有機(jī)合成和藥物合成中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。