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　“重磅炸彈”新藥合成與工藝綠色化

　　Blockbuster Drugs Synthesis and Greening Pharmaceutical Process

　　張 霽1,2，張英俊1,2，聶 飚1

　　(1. 廣東東陽光集團藥業(yè)研究院，廣東東莞 523871；2. 抗感染新藥研發(fā)國家重點實驗室，廣東東陽光藥業(yè)，廣東東莞 523871)

　　摘要：通過評述CDK4/6 抑制劑帕博昔布、丙肝NS3/4A 蛋白酶抑制劑司美匹韋和NS5A 抑制劑Elbasvir 等“重磅炸彈”新藥合成及工藝過程，對其中工藝研究的重點難點和瓶頸反應進行全面分析，揭示關鍵反應的優(yōu)化以及分離純化節(jié)點的選擇實施，是整個工藝綠色化的重點。同時對手性相轉(zhuǎn)移催化技術、酶催化方法和SFC 分離技術等綠色手段在合成工藝中的應用進行了案例解析?？偨Y(jié)出一些基本的工藝特點和規(guī)律, 最后展望了工藝綠色化的一些新前沿、新亮點。

　　關鍵詞：“重磅炸彈”藥物；綠色工藝；工藝優(yōu)化；藥物合成

　　1 前言

　　“重磅炸彈”新藥一般是指年銷售額達10 億美元以上的藥物[ 1]，如輝瑞的MG-CoA 還原酶抑制劑立普妥(Lipitor)、艾伯維的阿達木單抗(Humira)以及默沙東的二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制劑西格列汀( sitagliptin) 等。由于這類藥物的作用機制新穎、療效優(yōu)異，上市后迅速被醫(yī)生和患者接受使用，因此獲得的社會及經(jīng)濟效益都非?？捎^。與此同時，這些重磅藥物均由世界一流的制藥企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)，其開發(fā)的合成工藝方法也是非常值得學習和借鑒的。例如西格列汀的化學工藝就曾2 次獲得美國綠色化學的最高獎(Presidential Green ChemistryChallenge Award)[2—4]。本文就新近出現(xiàn)的“重磅炸彈”藥物的合成路線及工藝進行分析，探討新藥合成工藝開發(fā)的過程和綠色化的途徑[5]。

　　2 帕博昔布(palbociclib，17) 的合成與工藝綠色化

　　17 是全球首個上市的CDK4/6 抑制劑[6]?；冖蚱谂R床無進展生存期(progression free survival，PFS) 的優(yōu)秀療效數(shù)據(jù)，2015 年被FDA 加速批準，

　　用于治療HR+/HER2- 晚期乳腺癌，第一年即實現(xiàn)了7.23 億美元的銷售額，2016 年上半年全球銷售額達到9.42 億美元，預計全年銷售額可達23 億美元，已成為名副其實的“重磅炸彈”新藥。該藥物發(fā)現(xiàn)的初始路線( 圖1) 是從4- 氯-2- 甲硫基嘧啶-5- 甲酸乙酯(1) 出發(fā)，經(jīng)過7 步反應構(gòu)建溴代吡啶并嘧啶酮母核中間體10，然后經(jīng)過特別的氧化劑11 處理，得到了關鍵中間體亞砜12，隨后的親核取代反應連接氨基吡啶13，接著在Pd(PPh3) 4催化下，利用Still 偶聯(lián)反應制備了烯醇醚16，經(jīng)鹽酸酸性水解除去保護基，獲得了17 的鹽酸鹽。該路線共涉及11 步反應，總收率僅4.8％ [7]。

　　經(jīng)過考查和前瞻性分析，不難發(fā)現(xiàn)該路線有以下不足和缺陷：①該路線需使用易燃易爆的氫化鋁鋰(LiAlH4)，以及純度和品質(zhì)無法確定、轉(zhuǎn)移困難和有加料風險的氫化鈉(NaH)；②中間體多次不合理的氧化態(tài)改變(LiAlH4 還原-MnO2 氧化- 格氏試劑加成-NMO/TPAP 氧化- 硫醚的特殊氧化成亞砜等)；③采用非綠色的Horner-Wadsworth-Emmons反應用來構(gòu)建吡啶并嘧啶酮雜環(huán)母核；④ Still 偶聯(lián)反應使用有毒的錫試劑，殘留錫不易徹底消除，而且會產(chǎn)生極性和溶解度與產(chǎn)物相似的雜質(zhì)，難以分離純化；⑤需要柱色譜分離純化中間體7、12 和16等，難以實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；⑥值得一提的是，罕見的氧化劑即希夫堿環(huán)氧化物11 制備極其困難，穩(wěn)定性極差、易分解，純化工藝及純度都不好控制，儲存也是難題，更麻煩的是，用該試劑制備的亞砜反應活性不高，隨后的親核取代反應產(chǎn)率很低(38％ )，嚴格來說該反應是整個過程的第一個瓶頸反應(bottleneck reaction) [8]。

　　輝瑞的工藝研發(fā)者對這個瓶頸反應進行了全面攻關，發(fā)現(xiàn)當X=MeSO2 時，親核取代反應有所改善( 產(chǎn)率增至50％ )，但優(yōu)化反應條件后收率仍不理想?？紤]到制備化合物10a 和10b 步驟多(10 ～11 步)，故決定迅速開發(fā)以X=Cl 為中間體的關鍵反應( 圖2)，因為該中間體22 僅需4 步就能方便有效地從5- 溴-2,4- 二氯嘧啶(18) 制備( 圖3)：①溫和條件下的選擇性胺化；②區(qū)域選擇性Heck 反應；③ NBS 溴代反應得到溴代吡啶并嘧啶酮母核中間體[9]。

　　隨著化合物22 的成功制備，氨基吡啶和化合物22 的高度區(qū)域選擇性SNAr 偶聯(lián)便成了關鍵反應(key reaction)。輝瑞工藝研究人員通過系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，許多文獻報道的鈀催化C-N 偶聯(lián)反應在此處的應用并不理想，通過篩選不同的鈀鹽[ 例如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、POPd]、膦配體(BINAP、DavePhos、JohnPhos)、堿(NaOt-Bu、K3PO4、Cs2CO3)以及溶劑( 甲苯、DME)， 最好的收率也僅為40％。考慮到鈀催化劑成本較高，且實驗結(jié)果難以令人滿意，故研究人員認為該法不切實際，難以用于放大生產(chǎn)。

　　相對于亞砜10a 和砜10b，氯代的吡啶并嘧啶-7- 酮22 的反應活性很低，且氨基吡啶是一個弱的雙向的親核試劑(ambident nucleophile)，在中性條件下即便是在回流的甲苯里，也得不到預計的產(chǎn)物14。相反，在弱堿條件下，卻能得到少量的區(qū)域異構(gòu)體23( 圖4)，這也說眀氨基吡啶雜環(huán)上的氮親核活性更高。顯然如何將區(qū)域異構(gòu)體23 轉(zhuǎn)變?yōu)槔硐氘a(chǎn)物14 也是必須面對和解決的一個難題。

　　隨后的試驗表明，區(qū)域異構(gòu)體23 在強堿性條件下，通過調(diào)節(jié)pH 值或淬滅反應，可轉(zhuǎn)化為理想產(chǎn)物14。欣喜的是，在線紅外(ReactIR) 光譜跟蹤檢測發(fā)現(xiàn)，在強堿LiHMDS 作用下，反應物13 能脫質(zhì)子形成氨基吡啶負離子，能有效制備14，當加入過量的堿(2.5 倍摩爾量) 和13(2.2 倍摩爾量) 時，反應轉(zhuǎn)化率能從28％提高至85％。美中不足的是，在過量的強堿條件下，14 不穩(wěn)定，會產(chǎn)生二聚體副產(chǎn)物24( 1,6- 加成產(chǎn)物)，給分離純化帶來極大的困擾( 圖5)。如降低堿的用量( 小于2 倍摩爾量)，則轉(zhuǎn)化率低于50％。顯然，從原子經(jīng)濟學和產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率、分離純化等多方面考慮，使用LiHMDS 作堿仍不是最佳選擇。

　　初始的反應動力學研究認為該親核取代反應是一個二級反應( 圖6)，這能夠解釋為什么中間體形成后，需要另一分子的鋰化氨基吡啶負離子作進攻試劑。但是隨后的反應轉(zhuǎn)化率數(shù)據(jù)和動力學模型DynoChem 計算發(fā)現(xiàn)，二級反應的機理和數(shù)據(jù)不能與實驗結(jié)果很好匹配，相反，反應數(shù)據(jù)卻能和一級反應很好吻合，故認為該反應是經(jīng)過四元環(huán)的過渡態(tài)，即經(jīng)過[1,3] 重排遷移完成的( 圖7)。

　　HOMO 的計算也表明，在中性條件下，化合物13a 中吡啶環(huán)上的氮和環(huán)上的氨基有大致相同的親核活性，許多情況下，產(chǎn)生區(qū)域異構(gòu)體27 顯然是動力學上有利生成的。由于環(huán)外的氮有較高的電子云密度，且不易離域化，故通過使用其他的強堿試劑，極有可能形成脫質(zhì)子的氨基負離子。初步篩選強堿，如NaOtBu, KOtBu, NaOt-Am 可得到約30％～ 40％的理想產(chǎn)物14，但不可避免地帶來水解副產(chǎn)物25。若嚴格干燥各種試劑并小心處理反應，可以有效控制雜質(zhì)生成，收率能提高到87％，但在大規(guī)模的放大生產(chǎn)中，完全嚴格地除水是不現(xiàn)實的。由此，輝瑞研發(fā)團隊決定使用氯化異丙基鎂作為堿參與親核取代反應，結(jié)果反應進行得非常干凈徹底，且未生成二聚體副產(chǎn)物24。當13 和格氏試劑摩爾比1.1 ∶ 2 時，收率81％；優(yōu)化后摩爾比調(diào)整為1.3 ∶ 2.2 時，收率提高到94％，但有少量脫溴副產(chǎn)物形成。他們通過在線紅外和離線分析發(fā)現(xiàn)反應機理存在2 種可能的途徑：(1) 直接親核取代；( 2) 反應機理和前述相同，但可能中間體23 轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物14 太快，無法用在線紅外跟蹤檢測。鑒于用氯化異丙基鎂作堿在反應過程中會產(chǎn)生異丙烷氣圖6 親核取代反應的可能機理(1)：二級反應Fig.6 A Proposed Second Order Reaction Mechanism圖7 親核取代反應的可能機理(2)：一級反應Fig.7 A Proposed First Order Reaction Mechanism體，在最后的優(yōu)化工藝中，改用氯化環(huán)己基鎂，解決了產(chǎn)生氣體所帶來的安全隱患，已成功應用于實際生產(chǎn)。

　　最后，利用鈀催化的Heck 反應引入烯醇醚成為整個工藝的另一個關鍵反應。研發(fā)人員通過DOE實驗[10]，系統(tǒng)全面地優(yōu)化了實驗參數(shù)，合理化了可操作的實驗空間，進一步抑制和控制了雜質(zhì)( 圖8) 含量，這包括催化劑的選擇、50 個不同的配體和5 個不同堿的篩選組合，一共進行了250 個反應( 圖9)，分別找出了脫溴雜質(zhì)26 產(chǎn)生的敏感因素[Pd(OAc) 2 與溫度關系圖]；乙烯基雜質(zhì)27 和區(qū)域異構(gòu)體28 產(chǎn)生的敏感因素[DPEphos 配體與Pd(OAc)2 的關系圖]，真正將反應的控制從定性的范圍提高至一個定量的高度。優(yōu)選后的反應將26、乙烯支鏈雜質(zhì)29 和區(qū)域異構(gòu)體30 控制在合理范圍，同時使這個關鍵反應能夠在一個極為合理的參數(shù)空間三維進行操作，而不是一個局部二維的優(yōu)化。

　　綜上所述，不難發(fā)現(xiàn)輝瑞工藝研發(fā)人員通過對17 藥物發(fā)現(xiàn)路線的認真評估和研究，通過引入更加合理易得的原料，首先迅速克服了瓶頸反應的難題，隨后將2 個關鍵反應( 親核取代和Heck 偶聯(lián)) 進行合理分析、優(yōu)化和動力學研究，找到了合理操作及控制的空間，避免了雜質(zhì)的大量形成，簡化了反應的后續(xù)分離純化，解決了一系列安全隱患。將反應從原來的11 步簡化到可商業(yè)化生產(chǎn)的7步( 圖10)，總收率也從初始的4.8％改善到目前的37.7％ [11]?？偠灾?，整個工藝的綠色化表現(xiàn)在：①合成策略和關鍵中間體的正確選擇；②非綠色、不安全反應的棄用；③現(xiàn)代PAT 技術和動力學研究輔助工藝優(yōu)化；④ DOE 實驗優(yōu)化反應；⑤ Heck 反應置換Still 偶聯(lián)反應；⑥避免不合理的氧化還原反應過程。

　　3 丙肝NS3/4A 蛋白酶抑制劑司美匹韋的合成及工藝綠色化

　　2014 年上市的吉利德史詩級“ 重磅炸彈”NS5B 抑制劑索非布韋( sofosbuvir) 以優(yōu)異的治療效果、廣譜的抗病毒活性、高耐藥屏障以及極低的交叉耐藥可能性，迅速占領了市場，2015 年全年銷售53 億美元，sofosbuvir 和ledipasvir 的復方Harvoni 全年達139 億美元，創(chuàng)造了銷售奇跡[ 12]。楊森制藥開發(fā)的司美匹韋( simeprevir) 是第二代NS3/4A 抑制劑，它的出現(xiàn)對NS3/4A 抑制劑的開發(fā)是革命性的，不僅表現(xiàn)出對NS3/4 蛋白酶極高的抑制活性[13]，而且臨床上與干擾素/ 利巴韋林合用的三聯(lián)療法治愈率極高，12 周的持續(xù)病毒響應時間高達88.6％，相對之前的療法有了極大提高，同時治療周期也縮短到12 周。2014 年也創(chuàng)下了年銷售23億美元的佳績。其他一些丙肝NS3/4A 抑制劑的結(jié)構(gòu)見圖11。

　　從圖11 來看，這些抑制劑都含有一個共同的手性小分子，即保護的(1R,2S) -1- 氨基-2- 乙烯基環(huán)丙基羧酸，Boehringer-Ingelheim(BI) 的化學家首先發(fā)展了一種以價廉易得的甘氨酸酯鹽酸鹽為起始原料的簡約方法( 圖12)：選擇1,4- 二溴代-2- 丁烯為另一原料，利用串聯(lián)的SN2-SN2' 雙烷基化過程，一步到位極為便利地制備了外消旋的氨基酸。值得一提的是，作為關鍵反應，反應條件的選擇和優(yōu)化對控制主要副產(chǎn)物48 的形成至關重要。通過數(shù)十個反應條件的仔細篩選，將理想產(chǎn)物45 與48 的比例從極不理想的1.2 ∶ 1 優(yōu)化至>40 ∶ 1，易于分離純化，也為疊縮工藝(Telescoping Process) 的實施打下了堅實的基礎[24]。

　　從工藝綠色化的角度來分析整個流程，不難發(fā)現(xiàn)該工藝對每個基元反應的研究和優(yōu)化都很透徹，雖然前面數(shù)個反應的產(chǎn)物、副產(chǎn)物和原料都是液體，但通過反應的高產(chǎn)率、高效輔以理想的中控，避免了3 個液體中間體的分離純化，實現(xiàn)了疊縮工藝的完美結(jié)合，成功完成了從公斤級實驗到中試的跨越。而利用酶催化選擇性在溫和條件下拆分外消旋氨基酸，也是綠色工藝的很好體現(xiàn)。

　　在BI 的工作基礎上，Merck 的工藝化學家巧妙使用了無需過渡金屬催化的手性相轉(zhuǎn)移催化綠色工藝，用以甘氨酸希夫堿和二溴丁烯為原料的合成方法[25]，一步到位構(gòu)筑了含有環(huán)丙烷基和乙烯基的手性α- 氨基酸酯( 圖13)。值得一提的是，通過對反應條件的篩選和優(yōu)化( 手性相轉(zhuǎn)移催化劑的用量、堿的選擇、水的用量控制以及反應時間和溫度等)，取得了較為理想的效果，并結(jié)合制備型手性柱的超臨界流體色譜(SFC) 分離(SFC 是一種提高分離效率的綠色環(huán)保關鍵技術)，以55％的分離產(chǎn)率、>99％ ee 的光學純度制備了化合物56。

　　百時美施貴寶工藝小組仔細研究了在手性相轉(zhuǎn)移催化劑催化下進行不對稱環(huán)丙基化反應的機理[26]，發(fā)現(xiàn)第一步烷基化反應并不是立體選擇的，而隨后的關環(huán)反應形成環(huán)丙烷則是立體選擇的( 圖14)。該小組分析了催化劑的降解途徑，通過對化學過程的透徹研究，采用切實可行的拆分- 重結(jié)晶和酯的直接酰胺化- 重結(jié)晶過程，開發(fā)出一條簡潔有效、不需要柱色譜分離的工藝( 圖15)，有效制備了關鍵手性環(huán)丙烷α- 氨基酸中間體。值得強調(diào)的是，最開始反應得到的中間體為液態(tài)，但工藝研發(fā)人員一般偏愛處理固體物質(zhì)( 因為其分離純化手段多，且易于放大操作)，因此利用成鹽進行拆分、打漿提高純度以及隨后的酰胺化得到固體，不失為工藝綠化的良策。

　　綜合上述3 家制藥公司對該反應系統(tǒng)的深入研究，不難發(fā)現(xiàn)其對關鍵反應的重視，同時也體會到反應及工藝綠色化是一個逐步完善的過程。綠色化方法如酶催化(BI)、SFC 分離技術(Merck)，疊縮技術(BI) 和手性相轉(zhuǎn)移催化(Merck, BMS) 以及成鹽打漿(BMS, Merck, BI) 等實用技術都能得到很好地利用[27—29]。

　　4 烯烴復分解反應在合成大環(huán)內(nèi)酯/ 內(nèi)酰胺中的應用和工藝綠色化

　　很多大環(huán)內(nèi)酯和大環(huán)內(nèi)酰胺藥物( 如克拉霉素和阿奇霉素) 都是重要的抗感染藥物，與普通百姓的健康息息相關。過去這類藥物的合成有的采用傳統(tǒng)的酯化和酰胺化，不僅產(chǎn)率、純度低，而且分離純化非常困難。近年來，烯烴復分解反應得到了廣泛利用，并逐漸成為常用的綠色化工藝手段和方法( 圖16)[30—31]。

　　使用烯烴復分解反應最為成功的案例當屬Merck 制藥的工藝研究小組將其用于HCV 新藥研發(fā)，該小組釆用同時緩慢滴加Ru 催化劑和二烯底物的方法，極為出色地生產(chǎn)了藥物Vaniprevir(MK7009) [32]。該策略的亮點為：一是催化劑的用量很少(0.2 mol％ )，二是底物濃度高(0.13 mol/L)，不需要高度稀釋；三是極為優(yōu)秀的高產(chǎn)率(91％ )。這也是催化手段綠色工藝化學的極佳案例( 圖17)。

　　5 丙肝NS5A 蛋白酶抑制劑Elbasvir 關鍵反應的綠色化

　　ZEPATIER(Elbasvir / Grazoprevir) 是一款口服丙肝藥物組合[ 其中Elbasvir(71) 是一種NS5A抑制劑[33]，Grazoprevir 是一種NS3/4A 蛋白酶抑制劑[34] ] 可有效抑制丙肝病毒的復制，2016 年1 月28 日被FDA 批準用于治療慢性丙型肝炎(HCV)基因1 型和4 型感染。該聯(lián)合藥物不需要聯(lián)合使用干擾素，避免了干擾素治療可能產(chǎn)生的嚴重不良反應。預計2017 年ZEPATIER 的銷售額有望達到15 億美元。圖18 是FDA 批準上市的NS5A 蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)。

　　71 的發(fā)現(xiàn)路線如圖所示( 圖19)，從簡單的鹵代苯酚出發(fā)，經(jīng)過10 步反應，制得71 及其類似物，該法能夠方便快捷地合成一系列化合物，有效進行SAR 構(gòu)效關系研究[35]。仔細考查71 結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其中心結(jié)構(gòu)(core) 兩邊所連接的基團是一樣的，如果中間體選擇合適，分子的局部對稱性對簡化合成是有幫助的。值得強調(diào)的是整個合成的重點是如何有效地制備光學化活性半縮醛胺(hemiaminal)，這個結(jié)構(gòu)在藥物分子中是極為罕見的。

　　Merck 工藝研究人員通過逆合成分析( 圖20)和對反應機理的深度理解，認為最重要和最富有挑戰(zhàn)的是如何有效的構(gòu)造半縮醛胺的手性中心。如圖21 所示，光學活性的二氫吲哚的制備，以及隨后的和醛加成消除制備活潑亞胺正離子都是至關重要的。這樣從光學活性的胺出發(fā)，經(jīng)過9 步反應，有效制備了71[36]。美中不足的是，手性胺的制備是通過不對稱氫轉(zhuǎn)移來實現(xiàn)的，而通過氧化反應將二氫吲哚轉(zhuǎn)變?yōu)檫胚犸@然有違于綠色化學的原理。在合成工藝研究中，對關鍵反應的攻關和突破對整個工藝的綠色化舉足輕重。Merck 工藝化學家們創(chuàng)造性地發(fā)展了一個新穎獨特的化學反應，高效地制備了光學活性的半縮醛胺[37]。如圖22 所示，其優(yōu)秀之處表現(xiàn)在：(1) 釆用價廉易得的起始原料；( 2) 方便有效地制備外消旋苯并噁嗪，并通過其開環(huán)互變異構(gòu)和手性雙膦單氧化物存在下的鈀催化Buchwald-Hartwig C-N 鍵的偶聯(lián)反應來控制半縮醛胺手性中心的形成；( 3) 通過對反應條件的廣泛篩選和優(yōu)化，該關鍵反應的結(jié)果非常理想，ee 值高達94％，產(chǎn)率96％；(4) 避免了不必要的二氫吲哚和吲哚之間的轉(zhuǎn)換；( 5) 起始原料均為氯代苯而不是溴代苯，從原子經(jīng)濟的原則來判斷后續(xù)的偶聯(lián)反應，也是更趨環(huán)保綠色的途徑。簡而言之，這是一條綠色化的工藝合成路線，必將成為合成與工藝綠色化的杰出案例。

　　6 結(jié)語與展望

　　制藥工藝的綠色化是一個復雜、逐漸優(yōu)化的系統(tǒng)工程( 圖23)，是將一系列反應有效地“串聯(lián)”起來，從簡單易得的原料來制備復雜藥物分子的過程。涉及合成化學單元反應的有效連接，是一個“承上啟下”的科學活動[ 38]。因此，它不僅要考慮合成方法與策略、綠色的手段( 金屬催化的偶聯(lián)反應、C-H 活化、生物酶催化)，而且追求實現(xiàn)完美工藝的技巧( 如工藝參數(shù)的優(yōu)化、疊縮工藝的使用等)、分離的便利有效( 成鹽方式或打漿拆分) 以及溶劑的選擇與回收等。應該說，追求制藥工藝的完美和綠色化是業(yè)界同行的共識[39—40]。

　　最后，我們期待本文中分析總結(jié)的一些重磅新藥的綠色工藝的技巧和方法，能為業(yè)界同行的實際工作提供有益的借鑒與思考。同時希望國內(nèi)制藥同仁不斷向跨國制藥的一流水平看齊，提高技術能力，開發(fā)出更加環(huán)保便捷、經(jīng)濟實用的藥物綠色合成新方法、新工藝，為造福人類、創(chuàng)造更加文明的生態(tài)環(huán)境做出應有的貢獻。

　　致謝：本文是根據(jù)張霽博士在深圳南方科技大學舉辦的2016 中國制藥化學反應及工藝高峰論壇的報告整理而成。感謝張緒穆教授和周偉澄研究員給予的支持和建議

　　基金項目：廣東省引進創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團隊計劃(No.201301Y0105381261)

　　作者簡介：張 霽(1962—)，男，博士，藥物研發(fā)/工藝研發(fā)首席科學家，曾任職于跨國藥業(yè)雅培(Abbott)、輝瑞(Pfizer)和百時美施貴寶(Bristol-Myers-Squibb)，從事新藥研發(fā)和工藝研究。