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酮的不對稱氫化反應(yīng)是制備手性醇的重要方法之一，然而，目前此類反應(yīng)通常使用貴金屬如銠、釕或銥等催化劑。盡管近年來手性廉價金屬如銅、鎳、鐵或鈷等催化的不對稱氫化反應(yīng)取得了一定的進展，但是，它們的反應(yīng)活性和對映選擇性仍然面臨很大的挑戰(zhàn)。Clarke小組引入了第一個手性錳催化劑Mn-1，其用于芳基烷基酮的不對稱氫化，ee值最高可達97%。為了使ee值保持在80%以上，酮上必須有一個大位阻的烷基(如tBu)。Beller小組開發(fā)了Mn-2催化的二烷基酮的不對稱氫化反應(yīng)，其ee值最高可達84%(圖1)。盡管錳催化的酮的不對稱氫化反應(yīng)已經(jīng)有了一定的發(fā)展，但仍面臨反應(yīng)活性、選擇性差和底物范圍窄等問題。作者通過對配體的電性和空間位阻的微調(diào)，設(shè)計了一類新型的結(jié)構(gòu)可調(diào)的手性鉗形錳絡(luò)合物，從而極大地改變了這種情況。 

圖1. 用于不對稱氫化反應(yīng)的手性Mn催化劑（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

手性PNN配體2結(jié)合了Milstein非手性PNN骨架和Fiaud手性磷雜環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)的特征。以3a-e為原料可以很容易的合成，然后再與Mn(CO)₅Br反應(yīng)，成功的得到相應(yīng)的錳絡(luò)合物1a-f。³¹P NMR譜表明這些配合物由兩個異構(gòu)體組成，其比值在1:1-4:1之間，這可能是由于其NH部分相對于Mn-Br鍵的順式和反式取向所致。(R,R)-1d和(S,S)-1e的固態(tài)結(jié)構(gòu)通過X-射線單晶衍射確定（圖2）。 

圖2. PNN配體和錳絡(luò)合物的合成（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

然后，作者對這些錳絡(luò)合物在苯乙酮氫化反應(yīng)中的催化效率進行了研究(圖3)。發(fā)現(xiàn)向反應(yīng)中加入醇如iPrOH，CF₃CH₂OH (TFE)和(CF₃)₂CHOH (HFIP)會影響這些錳催化劑的活性和選擇性。最好的添加劑是HFIP。吡啶環(huán)的4-位帶有tBu基的絡(luò)合物(R,R)-1d是最好的催化劑，能夠以90%的ee值得到(R)-7a。當催化劑負載量減少到0.01 mol％時，反應(yīng)在60^oC下反應(yīng)48 h能以98%的轉(zhuǎn)化率和86%的ee值得到(R)-7a，催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)TON可達9800。

 圖3. 條件優(yōu)化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接下來考察了反應(yīng)的底物范圍(圖4)。各種芳基烷基酮和雜芳基酮都可以85-97%的ee值合成相應(yīng)的手性仲醇7b-z和7aa-ad。脂肪酮6ae以80%的產(chǎn)率合成7ae，但其對映選擇性不高(31% ee)。該催化體系對酮類化合物具有很高的化學選擇性，可耐受碳-碳雙鍵、酯和酰胺等。氨基酮6ah-ak也同樣適用于該方法。值得注意的是，手性醇7j、7t、7aj、7ak、7al和7am分別是合成手性藥物卡巴拉汀、苯腎上腺素、度洛西汀、伊折麥布和孟魯司特的關(guān)鍵中間體。

 圖4. 底物拓展（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

苯并稠酮(8a-z)在該反應(yīng)模式下也具有很高的選擇性，以幾乎定量的產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性得到相應(yīng)的手性醇9a-z。具有空間位阻的α,α-二取代酮8ac可以被順利還原，以97%的ee值得到相應(yīng)的醇9ac，它是Maruoka手性硒催化劑的關(guān)鍵中間體。含脲的酮8ad也以98%的產(chǎn)率和92%的ee值得到(S)-9ad，它是醋酸艾司利卡西平的關(guān)鍵中間體（圖5）。 

圖5. 苯并稠酮的底物范圍（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

二芳基酮的催化不對稱氫化是具有挑戰(zhàn)性的，因為催化劑很難區(qū)分底物上兩個結(jié)構(gòu)相似的芳基。而該反應(yīng)體系對于鄰位取代二苯甲酮10a-m具有很高的選擇性，以幾乎定量的產(chǎn)率和良好至優(yōu)異的ee值（86-98％）合成了一系列不對稱苯甲醇11a-m，其中11e和11h分別是合成抗組胺藥(S)-orphenadrine和(R)-neobenodine的前體（圖6）。

 圖6. 二芳基酮的底物范圍（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步說明該反應(yīng)的可制備潛力，在催化劑負載量減少的情況下，對相應(yīng)的酮進行了克級規(guī)模實驗(圖7)。當催化劑負載量為0.01 mol%時，8a在50 mmol規(guī)模下進行，以95%的產(chǎn)率和90%的ee值得到(R)-9a。在0.1 mol%催化劑存在下，酮6j、10h和手性配體前體8ac以幾乎定量的收率和優(yōu)異的對映選擇性生成相應(yīng)的醇7j、11h和9ac。

 圖7. 反應(yīng)的放大性潛力（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者通過控制實驗研究了反應(yīng)的機理。使用(S,S)-1g作為催化劑，反應(yīng)活性和對映選擇性急劇下降，表明配體中的NH官能團對于實現(xiàn)高反應(yīng)活性和高對映選擇性是至關(guān)重要的。此外，當使用分離純的順式-(R,R)-1d時，反應(yīng)的活性和對映選擇性與使用順式/反式（4:1）的結(jié)果相同。而順式/反式（4:1）的(R,R)-1d與2當量KOtBu在[D₄] MeOH中反應(yīng)，通過³¹P NMR譜只觀察到新的單一信號，表明催化劑前體(R,R)-1d可能轉(zhuǎn)化為Mn-OCD₃活性物種13?？偟姆磻?yīng)過程可能是通過配體中的N-H官能團和錳-氫單元以outer-sphere活化模式與酮羰基發(fā)生相互作用（圖8）。 

圖8. 反應(yīng)機理（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：中科院上海有機所丁奎嶺院士團隊報道了一類新型的模塊化、結(jié)構(gòu)可調(diào)的手性鉗形錳絡(luò)合物，并成功的應(yīng)用于酮的不對稱氫化反應(yīng)。該方法具有優(yōu)秀的反應(yīng)活性（TON最高可達9800）、優(yōu)異的對映選擇性（85-98% ee）、良好的官能團兼容性以及非常廣泛的底物范圍（81個例子），還可應(yīng)用于多種藥物關(guān)鍵手性中間體的不對稱合成，在有機合成和藥物合成中都具有重要意義。

撰稿人：殘月