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01 合成化學(xué)的發(fā)展歷史

目前學(xué)術(shù)界公認(rèn)的合成化學(xué)的標(biāo)志就是1828年W?hler人工合成的尿素，這個(gè)工作不但打開了合成化學(xué)的大門，而且在科學(xué)史上也具有里程碑式的意義，這個(gè)工作徹底推翻了當(dāng)時(shí)作為主流的神學(xué)觀點(diǎn)，即生命體征的物質(zhì)只能夠由生命體自身來創(chuàng)造。

在此之后人們逐漸發(fā)，現(xiàn)通過合成化學(xué)不但可以在生命體外制備幾乎所有生命體內(nèi)存在的物質(zhì)，還可以創(chuàng)作出很多種生命體沒有的物質(zhì)。比如說，1856年，Perkin合成了苯胺紫，這個(gè)化合物可以作為染料，極大的推動(dòng)了紡織業(yè)的發(fā)展。

在合成化學(xué)上一個(gè)里程碑式的工作是1932年Domagk合成出第一類的抗生素的藥物，于我們大家非常熟悉的青霉素的發(fā)展還要早個(gè)近10年，作為首個(gè)合成藥物真正開啟了合成。在人類利用合成化學(xué)征服自然、改造自然的過程中，其中有很多里程碑式的工作，比如說像Woodward他完成了維生素B12非常復(fù)雜的工作。這標(biāo)志著人類可以不依賴于生命體，制造出自然界中存在的最復(fù)雜的有機(jī)分子。但是在近期有很多制藥工業(yè)的發(fā)展依賴于合成化學(xué)。所以合成化學(xué)經(jīng)歷了將近兩百年的發(fā)展，為人類社會(huì)的文明起到了很大的推動(dòng)作用。

正是由于合成化學(xué)的重要性，這個(gè)學(xué)科一直以來在整個(gè)化學(xué)學(xué)科，乃至所有自然科學(xué)中都一直作為一個(gè)核心的研究?jī)?nèi)容。通過總結(jié)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的一些頒獎(jiǎng)情況可以看出，幾乎每十年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)中，至少有三到四次是頒給和合成化學(xué)相關(guān)的化學(xué)獎(jiǎng)。從1902年Emil Fischer到近期的2010年的，還有一些沒有列舉出來的近期的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。在所有的這些諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主里面，有超過四分之一是和合成化學(xué)相關(guān)的。

在所有的獲獎(jiǎng)人里邊，是Robert B. Woodward和Elas J. Corey開辟了合成化學(xué)最偉大的時(shí)代，而且確立了合成化學(xué)不光是一門科學(xué)，同樣也是一門藝術(shù)。

如果說合成化學(xué)是整個(gè)學(xué)科的皇冠，那全合成就是這個(gè)皇冠上最璀璨的明珠。因?yàn)槿铣裳芯康膬?nèi)容，就是從最簡(jiǎn)單，非常容易獲得的原料出發(fā)，通過一步步的化學(xué)反應(yīng)，最終制備出自然界存在的結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的分子，這實(shí)際上是一個(gè)非常具有挑戰(zhàn)性的工作，也是我們?nèi)祟愓鞣匀缓透脑熳匀坏囊粋€(gè)利器。

02 合成化學(xué)的應(yīng)用

此圖展示出來的是很多我們?nèi)祟愐呀?jīng)完成的復(fù)雜分子的全流程。哈佛大學(xué)的教授R. B. Woodward，被公認(rèn)是合成歷史上最具天才式的合成大師，他上世紀(jì)三十年代到七十年代，近四十年的時(shí)間里，完成了無數(shù)的這些復(fù)雜分子的全流程工作，而且很多分子在當(dāng)時(shí)極端落后的條件下完成，但那時(shí)候也沒有很多普學(xué)表征的這種方法，所以是極具挑戰(zhàn)性的。而且這種合成工作極大的推動(dòng)了相關(guān)制藥企工業(yè)以及化學(xué)制造工業(yè)的發(fā)展，比如說奎寧合成，這個(gè)化合物實(shí)際上是在青蒿素發(fā)現(xiàn)之前，作為抗瘧疾的一個(gè)首選藥物。以及后邊很多像頭孢霉素、四環(huán)素、紅霉素的合成，都推進(jìn)了抗生素研發(fā)的過程。

合成化學(xué)的成就不僅在于我們可以通過合成化學(xué)制備出有機(jī)小分子，后期的合成化學(xué)還可以完成如生物大分子之類。比如說中國(guó)科學(xué)家所完成的牛胰島素的人工合成，以及近期Danishefsky教授首次實(shí)現(xiàn)了生物大分子藥物，紅細(xì)胞聲稱素EPO的人工合成，從而推進(jìn)了抗貧血癥的藥物研發(fā)的過程。這個(gè)分子，實(shí)際上是一個(gè)含有166個(gè)氨基酸和4個(gè)多糖結(jié)構(gòu)的糖蛋白的分子，這可能是迄今為止人類所能合成出來的最大的生物分子，也具有非常重要的里程碑的意義。

合成化學(xué)為人類提供無數(shù)生活中不可缺少的物質(zhì)，比如藥物分子，目前超過70%人類使用的重要藥物都是合成化學(xué)家提供的。比如幫助農(nóng)業(yè)生產(chǎn)化學(xué)品，肥料、農(nóng)藥等等，從而保證了人類賴以生存的食物來源。還比如像人類生活中不可缺少的很多日用化工材料，像衣服等等，都是合成化學(xué)家所提供的。

像我們?nèi)粘Ｉ钪袝?huì)用到很多的有機(jī)光電材料，比如說手機(jī)、電視等等這些材料實(shí)際上都是來自于導(dǎo)電高分子材料的發(fā)展和高效合成。所以在這個(gè)領(lǐng)域也是諾貝爾獎(jiǎng)級(jí)的工作，在2000年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就授予了這三位科學(xué)家，他們發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)電高分子材料的高效制備，從而豐富了我們的日常生活。

此外我們?nèi)祟悓?shí)際上是生活在一個(gè)非常有趣的手性的世界中。

在2001年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就授予了三位，在手性化合物的高效合成中做出杰出貢獻(xiàn)的科學(xué)家。

而我們未來科學(xué)大獎(jiǎng)在去年物質(zhì)科學(xué)獎(jiǎng)中，其中有兩位獲獎(jiǎng)人，南開大學(xué)的周其林教授，以及四川大學(xué)的馮小明教授，也是因?yàn)樵谑中曰瘜W(xué)物的高效不對(duì)稱合成中做出了開拓性的成就，最終獲得了未來科學(xué)大獎(jiǎng)的物質(zhì)科學(xué)獎(jiǎng)。

那我們?yōu)槭裁匆鲞@些手性化學(xué)物的合成，一個(gè)非常著名的例子就是反應(yīng)停，大家知道手性化學(xué)物他是有一對(duì)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停這個(gè)事件告訴我們，對(duì)于這些手性化合物，可能其中一個(gè)光學(xué)活性的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體是有活性的，而另外一個(gè)是完全沒活性，甚至是有潛在的毒副作用。所以這也是為什么我們需要現(xiàn)在在藥物的合成制備過程中盡可能的實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱的合成，從而拿到單一的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，而不是一個(gè)混合物。

另外一些近期的實(shí)例實(shí)際上是在合成化學(xué)的發(fā)展過程中，不斷涌現(xiàn)出很多新的合成方法學(xué)，它進(jìn)一步推進(jìn)了合成化學(xué)的發(fā)展。比如說烯烴復(fù)分解反應(yīng)，2005年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。他可以幫助我們?nèi)?shí)現(xiàn)很多不同取代的烯烴化合物的制備。那他有什么用呢？實(shí)際上在很多功能材料，特別像高分子的聚合物里邊，烯烴復(fù)分解反應(yīng)，會(huì)有很大的應(yīng)用的前景。所以這也是為什么他被授予了2005年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

近期可能對(duì)于合成化學(xué)來講，最重要的一個(gè)成就就是交叉偶聯(lián)反應(yīng)，Cross Coulpling Reaction。這是近期在2010年授予的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，有三位科學(xué)家分享了這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，包括Heck偶聯(lián)、Negishi偶聯(lián)以及Suzuki偶聯(lián)。這個(gè)合成化學(xué)的工作，其實(shí)是極大的推動(dòng)了制藥工業(yè)的發(fā)展，目前有很多小分子藥物的發(fā)現(xiàn)，以及工業(yè)化的生產(chǎn)都是通過這一類偶聯(lián)的合成化學(xué)方法來實(shí)現(xiàn)的。

創(chuàng)新藥物的研發(fā)過程

所以我們現(xiàn)在提到合成化學(xué)對(duì)于制藥工業(yè)的貢獻(xiàn)，就不得不說一說創(chuàng)新藥物整個(gè)研發(fā)過程。我們知道創(chuàng)新藥物實(shí)際上是一個(gè)非常漫長(zhǎng)的過程，它大概可以分成兩個(gè)階段，一個(gè)是前期的discovery的階段，還有后期的development階段。對(duì)于合成化學(xué)來講，其實(shí)我們主要是聚焦在前期drug discovery的階段，這里邊其實(shí)合成化學(xué)扮演著一個(gè)非常核心的中心的地位，特別是小分子藥物的開發(fā)，需要合成化學(xué)家去高效的制備出很多的候選藥物分子，通過進(jìn)一步和生物學(xué)家、藥理學(xué)家合作，對(duì)這些分子進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而獲得有效的候選藥物，進(jìn)而在動(dòng)物水平以及后期的人體臨床的過程中進(jìn)一步評(píng)價(jià)，最終可以把這個(gè)藥物推向市場(chǎng)。

所以在整個(gè)的研發(fā)過程中，對(duì)于我們藥物研發(fā)、藥物發(fā)現(xiàn)的過程，最經(jīng)典的一個(gè)流程是首先我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有活性的化合物，然后進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)這個(gè)化合物究竟可以治療什么樣的疾病，比如說它可以治療腫瘤或者是具有抗菌的活性。下面實(shí)際上就是我們合成化學(xué)所要扮演的一個(gè)重要的角色，就是通過合成化學(xué)我們可以去制備相應(yīng)的分子，而且我們還可以對(duì)這個(gè)分子進(jìn)行改造，進(jìn)一步的去提高它的藥學(xué)的性質(zhì)，讓它能有更好的成藥性，最終我們可以進(jìn)一步的去develop，去開發(fā)這個(gè)藥物。

創(chuàng)新藥物研發(fā)實(shí)例--Halaven

我給大家舉一個(gè)近期非常典型的實(shí)例，比如說目前在2010年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的一個(gè)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選藥物叫做Eribulin，商品名叫做Halaven。這個(gè)藥物的研發(fā)實(shí)際上是充分體現(xiàn)出合成化學(xué)在其中扮演的一個(gè)重要角色。首先這個(gè)藥物實(shí)際上是源于一個(gè)海洋天然產(chǎn)物叫做Halichondrin B，大家可以看到右上角非常復(fù)雜的一個(gè)結(jié)構(gòu)，這個(gè)化合物實(shí)際上最早是從新西蘭的海域中所發(fā)現(xiàn)的一個(gè)海綿，一個(gè)軟體動(dòng)物里邊分離出來的，后邊科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這個(gè)化合物具有很好的抗腫瘤的活些。

新藥研發(fā)中遇到的問題

那這個(gè)化合物的一個(gè)問題是什么？他實(shí)際上是從海洋生物里邊分離出來，因?yàn)檫@個(gè)海綿在全世界產(chǎn)量是非常非常少的，所以當(dāng)時(shí)從自然界中只能分離出可能十幾二十毫克的化合物，很難滿足后期的基礎(chǔ)研究工作，更不用提創(chuàng)新藥物的研發(fā)了。所以合成化學(xué)家必須出來去解決所謂的生產(chǎn)問題。

美國(guó)哈佛大學(xué)的Kishi教授課題組，通過對(duì)天然產(chǎn)物全合成的空間，他們完成了天然產(chǎn)物首次合成，全合成。但是后來也發(fā)現(xiàn)，這個(gè)天然產(chǎn)物，由于全合成的路線也很長(zhǎng)，也很難實(shí)現(xiàn)后邊的藥物的制備，而且更重要的是這個(gè)天然產(chǎn)物本身他存在很多的不穩(wěn)定性的特點(diǎn)，所以它也很難成為一個(gè)藥物。在合成的基礎(chǔ)之上，Kishi教授課題組又對(duì)這個(gè)天然產(chǎn)物進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)修飾改造，而且這些結(jié)構(gòu)修飾改造是只能夠通過合成化學(xué)來實(shí)現(xiàn)，你很難直接對(duì)天然產(chǎn)物本身進(jìn)行改造。進(jìn)一步他們的發(fā)現(xiàn)，如果只保留這個(gè)化合物右邊這個(gè)藍(lán)色的片段，而左邊這個(gè)非常復(fù)雜紅色片段去掉，基本上對(duì)這個(gè)活性也沒有什么影響，甚至可以更好的提高他的抗腫瘤的效果。后面他們進(jìn)一步的把這個(gè)藥物，E7389作為一個(gè)侯選藥物推向了臨床，最終被批準(zhǔn)上市作為治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌目前的首選藥物。

現(xiàn)在更有意思的是，對(duì)于藥物分子目前的工業(yè)化的制備，也是完全通過純粹的化學(xué)合成來完成的，大家可以看到是需要有62步的復(fù)雜的化學(xué)合成，但是合成化學(xué)家也是非常具有創(chuàng)造力的，而且通過62步的高效的制備，最終我們實(shí)現(xiàn)了化合物工業(yè)化的生產(chǎn)。所以這個(gè)實(shí)際上是一個(gè)非常生動(dòng)的例子，告訴大家就是在經(jīng)典的藥物研發(fā)過程中，合成化學(xué)起到一個(gè)非常重要的核心的推動(dòng)作用。

化學(xué)的半合成

除了我們對(duì)這些藥物分子實(shí)現(xiàn)全合成以外，還有很多合成化學(xué)可以參與的，比如說半合成，我們可以通過從生物發(fā)酵獲得的原料出發(fā)，對(duì)它進(jìn)行相應(yīng)的修飾，那我們就可以進(jìn)一步的去提高，從自然界中分離出來的藥物分子的活性，比如像很多抗生素的開發(fā)，都是通過半合成，像亞胺培南（β-內(nèi)酰胺類）抗生素就是通過化學(xué)的半合成來實(shí)現(xiàn)的。

案例---紫杉醇

還有一個(gè)非常生動(dòng)的例子，就是我最早給大家介紹的紫杉醇，目前紫杉醇的工業(yè)化生產(chǎn)也是通過化學(xué)的半合成，他從自然界中可以分離到10-去乙酰基baccatin III（10-deacetylbaccatin III），然后再通過接近十步的化學(xué)轉(zhuǎn)化，就可以實(shí)現(xiàn)最后的紫杉醇的制備，這也是目前工業(yè)化生產(chǎn)這么一個(gè)過程。

當(dāng)分子生物學(xué)蓬勃發(fā)展以來，我們現(xiàn)在創(chuàng)新藥物的研發(fā)又有一個(gè)新的策略，就是基于一個(gè)靶點(diǎn)導(dǎo)向的創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)。這里邊實(shí)際上是早期的生物學(xué)家扮演著很重要的角色，首先通過生物學(xué)的發(fā)現(xiàn)，你可以找到一個(gè)藥物靶點(diǎn)，再通過大規(guī)模的篩選化合物，就可以獲得對(duì)藥物靶點(diǎn)這么一個(gè)調(diào)控的分子。同樣合成化學(xué)也扮演著一個(gè)很重要的角色，只有通過合成化學(xué)，才能夠?qū)@些化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造，獲得構(gòu)效關(guān)系，最終能夠推進(jìn)這個(gè)藥物的研發(fā)。

有一個(gè)很經(jīng)典的流程就是你有一個(gè)生物學(xué)的靶點(diǎn)，通過篩選這些化合物，包括這些化合物庫的構(gòu)建，實(shí)際上也是通過合成化學(xué)來實(shí)現(xiàn)的。有了先導(dǎo)化合物之后，我們就通過合成化學(xué)，利用藥物化學(xué)的手段，去進(jìn)一步的對(duì)它優(yōu)化，一旦有了這個(gè)優(yōu)選的藥物分子，我們還需要通過工業(yè)化所謂的process chemistry對(duì)這個(gè)化合物進(jìn)行大量的制備，今后才能夠把他推向人體臨床實(shí)驗(yàn)。

化學(xué)生物學(xué)

所以合成化學(xué)實(shí)際上在制藥工業(yè)界扮演著非常重要的角色，同樣合成化學(xué)也可以幫助人類去進(jìn)一步的理解生命的過程，所以這也就孕育著合成化學(xué)與生命科學(xué)的一個(gè)交叉的新興的研究領(lǐng)域，叫做化學(xué)生物學(xué)。其實(shí)很多早期的化學(xué)生物學(xué)家都是合成化學(xué)家，比如說像哈佛大學(xué)的Stuart Schreiber教授，他最早實(shí)際上是做天然產(chǎn)物全合成出身，后邊他通過對(duì)于天然產(chǎn)物的合成，以及后邊對(duì)他進(jìn)行探針化，利用這些天然產(chǎn)物外援性的小分子探針去研究生命體系，他揭示了很多新的生物靶點(diǎn)和新的生物作用機(jī)制。

同樣有很多合成化學(xué)家，也利用所開發(fā)出來的新的合成方法和技術(shù)來推動(dòng)生命科學(xué)的發(fā)展，比如說像Peter Schultz教授通過去合成非天然氨基酸，通過非天然氨基酸的定點(diǎn)插入技術(shù)，解決了很多實(shí)際的生命科學(xué)領(lǐng)域的問題。像近期Carolyn Bertozzi教授，他們開發(fā)出了基于這些有機(jī)合成的生物正交反應(yīng)，并且可以用它進(jìn)行生物大分子的載體標(biāo)記。

舉兩個(gè)實(shí)例，從合成化學(xué)出發(fā)，我們?nèi)ミM(jìn)一步幫助我們理解生命過程，去發(fā)現(xiàn)新的生物機(jī)制。比如說最經(jīng)典的，Stuart Schreiber教授，他們?cè)诰攀甏醢耸甏┧龀龅囊粋€(gè)非常重要的工作，用天然產(chǎn)物FK506，當(dāng)時(shí)他們?cè)谌铣傻幕A(chǔ)之上，對(duì)這個(gè)化合物進(jìn)行了相應(yīng)的改造，制備出了分子探針，進(jìn)一步的用他揭示出和小分子所結(jié)合的靶點(diǎn)蛋白，叫做FK506這個(gè)結(jié)合蛋白。后邊他們又做了很多非常重要的生物機(jī)制的研究，證明這個(gè)蛋白對(duì)于這個(gè)生命體的生命過程是具有非常重要的調(diào)控作用。

另外一個(gè)類似的工作是他們?cè)?996年發(fā)表在Science文章上的，當(dāng)時(shí)他們也是利用一個(gè)具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，叫做trapoxin他們實(shí)現(xiàn)了這個(gè)化合物的合成，而且進(jìn)一步的把這個(gè)天然產(chǎn)物探針化，通過靶點(diǎn)垂釣實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這個(gè)天然產(chǎn)物的生物靶點(diǎn)實(shí)際上叫做組蛋白去乙?；?/span>，這個(gè)酶實(shí)際上是在我們細(xì)胞的有絲分裂過程中起到一個(gè)非常重要的調(diào)控作用。基于這個(gè)重要的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)，后邊有很多的生物學(xué)家也進(jìn)行了相應(yīng)的功能的研究，而且這個(gè)工作不光是發(fā)現(xiàn)了一個(gè)天然產(chǎn)物的靶點(diǎn)蛋白，進(jìn)一步開拓了一個(gè)新興的生命科學(xué)的研究領(lǐng)域，大家現(xiàn)在可能都非常熟悉的，表觀遺傳學(xué)的研究領(lǐng)域。而且有證明這個(gè)組蛋白去乙?；笇?shí)際上在腫瘤增殖過程中，起到一個(gè)非常關(guān)鍵的調(diào)控作用，所以后邊他們也開發(fā)出了相應(yīng)的小分子抑制劑，并且已經(jīng)證明作為一個(gè)有效的抗腫瘤藥物，目前已經(jīng)在臨床上被廣泛的使用了。

所以這些相應(yīng)的工作，深刻的揭示出，合成化學(xué)實(shí)際上不光是可以幫助我們?nèi)ダ斫馍^程，而且可以幫助我們?cè)诖嘶A(chǔ)之上，進(jìn)一步開發(fā)出有效的創(chuàng)新藥物，幫助我們?nèi)タ朔芏嗟娜祟愔卮蠹膊　?/span>

03 合成化學(xué)遇到的瓶頸及面臨的挑戰(zhàn)

合成化學(xué)經(jīng)過近兩百年的發(fā)展，目前可能大家認(rèn)為合成化學(xué)已經(jīng)成為一個(gè)非常成熟的學(xué)科，可能不太會(huì)有更進(jìn)一步的發(fā)展?；蛘呱踔劣腥苏J(rèn)為，合成化學(xué)目前也存在著很多巨大的瓶頸和挑戰(zhàn)，比如說我們?nèi)绾文軌驅(qū)崿F(xiàn)高效精準(zhǔn)的合成，在這里邊涉及到很多的選擇性的問題，比如說Chemoselectivity、Regioselectivity、Diastereoselectivity、Enantioselectivity等等。還有一個(gè)很重要，又是合成化學(xué)的效率，是不是能夠真正保證我們實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)分子的有效工業(yè)化，能不能降低他的生產(chǎn)成本，特別是還要降低它對(duì)于環(huán)境的污染。實(shí)際上我們合成化學(xué)家也要面臨很多的挑戰(zhàn)，而且我們也需要深入思考今后的合成化學(xué)將要朝什么樣的方向去發(fā)展，特別是如何能夠把合成化學(xué)變成更為綠色的化學(xué)。

舉例說明合成化學(xué)所面臨的挑戰(zhàn)---紫杉醇

那我給大家舉一個(gè)非常代表性的例子，還是回到我剛才給大家介紹的紫杉醇這個(gè)故事。雖然紫杉醇目前的工業(yè)化的生產(chǎn)是通過半合成來實(shí)現(xiàn)的，但是在我們合成化學(xué)領(lǐng)域一直存在一個(gè)我們所謂的叫做The Taxol Problem，叫紫杉醇的難題。為什么呢？這個(gè)分子實(shí)際上是自然界產(chǎn)生的一個(gè)非常復(fù)雜的二萜分子，他具有很好的抗腫瘤的活性。但是這個(gè)分子原始的分離是需要通過紅豆杉的樹皮里邊分離出來。后邊大家發(fā)現(xiàn)你不能去砍那么多的樹，去分離這個(gè)化合物，發(fā)現(xiàn)紅豆杉的葉子可以分離出這個(gè)化合物的一個(gè)前體，叫做10-去乙酰基baccatin III，然后通過11步的化學(xué)的轉(zhuǎn)化的就可以把葉子里邊分離出來，最終合成出上市的藥物，紫杉醇。這也是目前至少部分解決了他工業(yè)生產(chǎn)的問題。

但如果從一個(gè)合成化學(xué)家出發(fā)來看，其實(shí)這個(gè)工作也不是一個(gè)最具高效的一個(gè)工作，因?yàn)楫吘鼓氵€是每年要從樹里邊大量的分離出前體，再進(jìn)一步的通過合成。如果我們能夠?qū)崿F(xiàn)完全的人工合成，那也可能能夠進(jìn)一步的降低成本，提高生產(chǎn)效率。但是很遺憾，我們目前是沒辦法實(shí)現(xiàn)這個(gè)過程。就算目前最簡(jiǎn)短的全合成的路線，也需要將近37步，總的收率也只有0.44%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足他工業(yè)化生產(chǎn)的問題。

為什么會(huì)造成這么一個(gè)所謂的紫杉醇的難題？因?yàn)閷?duì)于我們合成化學(xué)，特別是在人工合成的過程中，我們會(huì)遇到很多效率的問題，而且我們很多人工合成的策略都是一個(gè)線性的策略，從一個(gè)最原始的最簡(jiǎn)單的原料S1出發(fā)，我通過一步步的化學(xué)轉(zhuǎn)化，最終拿到TM（target molecule）。在這個(gè)過程中你可以設(shè)想，如果是一個(gè)四十步的合成，每一步合成你的產(chǎn)率如果只有50%的話，那你最終四十步的合成之后，你的產(chǎn)率是非常非常低的。所以這個(gè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)的無法滿足實(shí)際生產(chǎn)的需求，這也是為什么我們會(huì)在合成化學(xué)里邊，特別是這種復(fù)雜分子多步合成的過程中，我們會(huì)面臨一個(gè)很巨大的挑戰(zhàn)，會(huì)出現(xiàn)像紫杉醇的難題。所以合成化學(xué)今后也需要和其他的科學(xué)進(jìn)行交叉融合，特別是和生命科學(xué)研究領(lǐng)域的生物合成，要進(jìn)行相應(yīng)的互補(bǔ)。

化學(xué)合成與生物合成

目前我們合成化學(xué)家所采取的一個(gè)策略是從一個(gè)簡(jiǎn)單的原料出發(fā)，通過55步的合成，最終拿到紫杉醇。但在自然界，生物是怎么來合成這個(gè)紫杉醇的？它實(shí)際上是用一系列的酶，用非常精巧的策略。首先它構(gòu)造出這么一個(gè)線性的前體，通過幾個(gè)酶就可以把這個(gè)線性的前體變成一個(gè)非常復(fù)雜的多環(huán)結(jié)構(gòu)，再通過一系列的后期像P450這些氧化酶，進(jìn)行后期的氧化修飾，最終就可以實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的制備。所以這也是在這個(gè)復(fù)雜分子的合成過程中，生物合成有很大的優(yōu)勢(shì)，特別是很多酶促反應(yīng)是非常高效精準(zhǔn)而且可以不需要任何的保護(hù)基團(tuán)，可以在一個(gè)體系內(nèi)就可以實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的構(gòu)建。

合成化學(xué)對(duì)于人類社會(huì)的發(fā)展具有非常重要的作用，推進(jìn)作用，但是目前合成化學(xué)也存在很多瓶頸和挑戰(zhàn)。所以在2012年，當(dāng)時(shí)Nature就有這么一個(gè)評(píng)述性的文章，它請(qǐng)了兩個(gè)非常著名的科學(xué)家，一個(gè)是合成化學(xué)領(lǐng)域非常有名的科學(xué)家Phil S.Baran教授以及合成生物學(xué)領(lǐng)域的Jay D.Keasling教授，他們共同的討論合成化學(xué)和合成生物學(xué)的不同以及相應(yīng)的哪一個(gè)孰優(yōu)孰劣，以及如何能夠把這兩個(gè)學(xué)科整合在一起。所以傳統(tǒng)上認(rèn)為相對(duì)簡(jiǎn)單的一些小分子，其實(shí)可以更有效的通過合成化學(xué)來制備。但是像很多復(fù)雜的分子，比如說像紫杉醇這類的天然產(chǎn)物分子，可能合成生物學(xué)有更大的優(yōu)勢(shì)。

但是合成化學(xué)還有他的獨(dú)特性，他不光可以創(chuàng)造自然界中存在的物質(zhì)，他還可以改造自然，可以創(chuàng)造出很多非自然性的這些物質(zhì)。所以很多的合成生物學(xué)的工作，相對(duì)來講可能是有一定的局限性。

總之這兩個(gè)領(lǐng)域，各有各自的特點(diǎn)，可能今后如果能夠取長(zhǎng)補(bǔ)短協(xié)同創(chuàng)新，今后可能會(huì)對(duì)整個(gè)這些復(fù)雜分子這些功能分子的高效精準(zhǔn)制備具有更好的推動(dòng)作用。

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