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胰島素探索者張友尚院士,單體藥物專利盼轉(zhuǎn)化

來(lái)源:新聞晚報(bào)   俞陶然   2015-12-31
導(dǎo)讀:他參與完成“人工全合成結(jié)晶牛胰島素”項(xiàng)目;他深入企業(yè),創(chuàng)立生產(chǎn)豬胰島素簡(jiǎn)便方法;他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)出單體速效胰島素專利,可惜合成產(chǎn)業(yè)化卻落后西方……

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說(shuō)起新中國(guó)科學(xué)成就,人們總會(huì)提及“人工全合成結(jié)晶牛胰島素”,因?yàn)樗俏覈?guó)科學(xué)家在極其艱苦的條件下,在基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域完成的“世界第一”,得到了眾多西方科學(xué)家的高度評(píng)價(jià)。不過,這一成就雖然被寫入了教科書,但大多數(shù)國(guó)人對(duì)其研究過程并不了解。

近日,記者來(lái)到中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所,采訪了87歲高齡的張友尚院士,當(dāng)年,他參與了這一項(xiàng)目,并在天然胰島素拆合工作中做出了貢獻(xiàn)。從那以后,他的人生便和胰島素結(jié)緣:上世紀(jì)70年代,他發(fā)現(xiàn)了胰島素的活力片段——去六肽胰島素;1981年,他利用酶促半合成方法得到了去六肽胰島素的結(jié)晶;從1987年起,他開始研究基因工程,通過甲醇酵母完成了人胰島素的超高表達(dá)……這些成果,為開發(fā)用于治療糖尿病的胰島素藥物作出貢獻(xiàn)。

盡管取得這么多成果,但張?jiān)菏康男睦镆恢庇幸粋€(gè)遺憾,在天然胰島素拆合工作中,他所在的課題組其實(shí)離諾貝爾獎(jiǎng)只有一步之遙,卻最終失之交臂。張?jiān)菏空f(shuō):“這是一個(gè)教訓(xùn)。 ”他認(rèn)為,我國(guó)應(yīng)給予原創(chuàng)性研究更大的支持,他堅(jiān)信,中國(guó)科學(xué)家一定能拿到諾獎(jiǎng),而且遠(yuǎn)不止一次。

張友尚院士是生物化學(xué)與分子生物學(xué)家,長(zhǎng)期從事蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的研究,取得了豐碩成果:對(duì)重合成胰島素的粗產(chǎn)物進(jìn)行了分離純化結(jié)晶,表明重合成分子具有與天然胰島素分子一樣的空間結(jié)構(gòu);利用酶促方法合成了胰島素類似物,有多項(xiàng)研究成果發(fā)表于《自然》(Nature), 《生物化學(xué)雜志》(Biochem. J)等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊上;建立了豬胰島素制備的新工藝,并研究胰島素的分子進(jìn)化;用啤酒酵母和甲醇酵母表達(dá)人胰島素,前者獲國(guó)家專利,后者申請(qǐng)了國(guó)家專利及歐洲專利;利用酵母表達(dá)和酶促合成得到了單體去四肽胰島素,獲國(guó)家專利;酶促方法合成表皮生長(zhǎng)因子及其類似物;曾研究煙草花葉病毒蛋白亞基的晶體結(jié)構(gòu)。

最近幾年,年過八旬的張?jiān)菏咳栽谥笇?dǎo)科研人員,從事多肽合成研究,嘗試用內(nèi)含肽方法來(lái)合成催產(chǎn)素、加壓素、促性激素等有重要臨床應(yīng)用的多肽,目前已取得了有價(jià)值的成果。

胰島素人工合成被列為“601號(hào)”機(jī)密研究計(jì)劃,他們“壓力山大”:必須在4年內(nèi)完成被國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊評(píng)為“近期不可能做到的事”

1957年,此前在蘭州醫(yī)學(xué)院做生物化學(xué)老師的張友尚考上中科院研究生時(shí),擔(dān)任中科院上海生理生化所副所長(zhǎng)的是著名生物化學(xué)家、劍橋大學(xué)博士王應(yīng)睞。1958年,王應(yīng)睞籌備創(chuàng)建了中科院上海生物化學(xué)研究所,并出任所長(zhǎng)。當(dāng)時(shí),上海生化所被譽(yù)為“小劍橋”,除了王應(yīng)睞外,所里還有曹天欽、鄒承魯、張友端等三位劍橋大學(xué)博士,以及從美國(guó)歸來(lái)的鈕經(jīng)義、王德寶兩位博士。

1958年,張友尚正跟隨曹天欽做肌肉蛋白研究,“大躍進(jìn)”運(yùn)動(dòng)開始了。中科院各個(gè)研究所都開會(huì)討論:如何在科學(xué)上實(shí)現(xiàn)“大躍進(jìn)”,做出“世界第一”的成果。 1958年夏季的一天,中科院上海生化所的高級(jí)科研人員聚在一起,就如何選擇一個(gè)振奮人心的重大課題開始了 “頭腦風(fēng)暴”。會(huì)上不知是誰(shuí)提出“要人工合成一個(gè)蛋白質(zhì)”,這個(gè)想法立刻得到了與會(huì)者的認(rèn)同。 1955年,英國(guó)生化學(xué)家桑格完成了胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)測(cè)定工作,胰島素成為第一個(gè)被確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)分子。因此,“人工合成一個(gè)蛋白質(zhì)”這個(gè)構(gòu)想就被進(jìn)一步細(xì)化為“人工合成胰島素”。

根據(jù)當(dāng)時(shí)的科技水平,要用化學(xué)方法在實(shí)驗(yàn)室里合成胰島素是非常困難的。 1958年,國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》在評(píng)論文章中寫道:“人工合成胰島素還不是近期所能做到的事?!碑?dāng)時(shí),上海生化所的高研人員最初把完成時(shí)間設(shè)定為20年,但在生化所的群眾討論會(huì)上,這一世界難題的完成時(shí)間被縮短為5年。很快,該課題得到了黨和國(guó)家領(lǐng)導(dǎo)人的關(guān)注,在周總理的親自過問下,它的完成時(shí)間又被縮短為4年。 1958年12月,胰島素人工合成課題被列入全國(guó)1959年科研計(jì)劃,并獲得了國(guó)家級(jí)機(jī)密研究計(jì)劃特有的標(biāo)志——代號(hào)“601”。

天然胰島素拆合成功,完成了連諾獎(jiǎng)得主都無(wú)法成功的實(shí)驗(yàn),卻最終錯(cuò)失諾貝爾獎(jiǎng),他反思:這是一個(gè)教訓(xùn)

時(shí)不我待,中科院上海生化所立即成立五人領(lǐng)導(dǎo)小組,曹天欽任組長(zhǎng),張友尚作為青年科研人員代表也位列其中。經(jīng)過討論,他們制定了“五路進(jìn)軍”方案——由四位高研人員領(lǐng)銜五個(gè)課題組,通過五種途徑摸索人工合成胰島素方案。張友尚加入了鄒承魯領(lǐng)銜的天然胰島素拆合組。

據(jù)張?jiān)菏拷榻B,胰島素由51個(gè)氨基酸構(gòu)成,它們按一定的順序接成A、B兩條鏈,A鏈有21個(gè)氨基酸,B鏈有30個(gè)氨基酸,兩鏈之間通過2個(gè)二硫鍵相連,A鏈中另有1個(gè)二硫鍵的內(nèi)部連接。這是桑格測(cè)定的胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)。胰島素還有二級(jí)結(jié)構(gòu)和三級(jí)結(jié)構(gòu),其空間結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜。

天然胰島素拆合組的任務(wù),是將天然胰島素的A鏈、B鏈上的3個(gè)二硫鍵打開,從而把胰島素拆成兩條鏈,隨后把它們重新合成。如果重合成的胰島素具有生物活性,那就為人工全合成胰島素指明了一條路徑——科研人員可以分別合成A鏈、B鏈,再將這兩條鏈配對(duì),合成有生物活性的胰島素。

諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主維格納奧德(Vigneand)曾多次做過這個(gè)拆合實(shí)驗(yàn),但沒有一次成功,張友尚等人面臨的困難,可想而知。然而“奇跡”出現(xiàn)了,年輕的科研人員杜雨蒼解放思想,摒棄了將3個(gè)二硫鍵依次打開的常規(guī)途徑,而是將它們一下子全部打開;再把pH值調(diào)高,促使這兩條鏈重新配對(duì)。結(jié)果實(shí)驗(yàn)表明,重合成的天然胰島素具有1%的生物活性?!斑@說(shuō)明,實(shí)驗(yàn)粗產(chǎn)物的99%是錯(cuò)誤配對(duì),而1%的配對(duì)是成功的。 ”張?jiān)菏拷忉屨f(shuō)。

1959年夏天,拆合組將難題交給了張友尚,要他分離純化這個(gè)粗產(chǎn)物,提升它的活力。張友尚想到了一種名叫“紙層析”的蛋白質(zhì)分析方法,用它來(lái)進(jìn)行萃取,并成功將胰島素活力提高到了5%-10%。

張友尚再接再厲,將胰島素裝進(jìn)透析袋,經(jīng)過24小時(shí)過夜透析,他終于在光學(xué)顯微鏡下看到了重合成胰島素的結(jié)晶!這說(shuō)明,“五路進(jìn)軍”方案中的胰島素拆合之路走通了,“人工全合成結(jié)晶牛胰島素”從此有了一條正確的合成路徑。

1961年1月,張友尚和杜雨蒼、鄒承魯?shù)热斯餐l(fā)表了關(guān)于該成果的論文。然而,這個(gè)成果其實(shí)揭示了一個(gè)普遍性原理,即“蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定其高級(jí)結(jié)構(gòu)”。這是因?yàn)?,胰島素有三級(jí)結(jié)構(gòu),他們只在一級(jí)結(jié)構(gòu)層面將A、B鏈配對(duì)成功,就得到了有活力的重合成胰島素,這說(shuō)明胰島素的高級(jí)結(jié)構(gòu)信息包含在一級(jí)結(jié)構(gòu)中??上У氖牵麄儧]有在論文中提出這一原理。而就在同一年,美國(guó)科學(xué)家安芬森(Anfinsen)在完成核糖核酸酶的拆合工作后提出了這個(gè)原理,并于1972年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

“我們的實(shí)驗(yàn)難度其實(shí)比安芬森的更大,但我們沒有把這個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)上升到理論高度。這是一個(gè)教訓(xùn)。 ”張友尚院士對(duì)記者說(shuō)道,“科研人員有了新發(fā)現(xiàn)后,應(yīng)該進(jìn)一步思考,它是否揭示了某種普遍性的科學(xué)原理? ”

發(fā)現(xiàn)單體速效胰島素,可惜專利尚未轉(zhuǎn)化,他遺憾:胰島素合成我們是世界冠軍,但合成產(chǎn)業(yè)方面西方卻走在我們前面。

1971年,王應(yīng)睞所長(zhǎng)受邀去英國(guó)參加紀(jì)念胰島素發(fā)現(xiàn)50周年的學(xué)術(shù)會(huì)議,為準(zhǔn)備發(fā)言報(bào)告,張友尚和同事們利用半合成方法研究胰島素結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系,并在很短的時(shí)間內(nèi)取得成果,發(fā)現(xiàn)了胰島素的活力片段——去六肽胰島素。

從那時(shí)起,生化所成立了胰島素研究組,張友尚是首任組長(zhǎng)。在實(shí)驗(yàn)室工作之余,他還多次到山東兗州肉聯(lián)廠,指導(dǎo)工廠用磷酸鈣凝膠吸附的新方法生產(chǎn)豬胰島素,這一方法較原有工藝更加簡(jiǎn)便,大幅節(jié)省了胰島素藥物的生產(chǎn)成本。

1981年,張友尚與同事們利用酶促半合成方法,得到了去六肽胰島素的結(jié)晶,這是一項(xiàng)國(guó)際領(lǐng)先的成果,發(fā)表在了《自然》雜志上。就像一位國(guó)際同行說(shuō)的,他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)“在陳舊的玻璃儀器中做出了世界級(jí)工作”。

從1987年起,張友尚開始研究胰島素的基因工程和蛋白質(zhì)工程。這類工程通過DNA重組技術(shù),利用微生物大規(guī)模生產(chǎn)人胰島素,從而取代了動(dòng)物胰島素藥物。在這一國(guó)際趨勢(shì)的影響下,張友尚帶隊(duì)完成了人胰島素在釀酒酵母中的高表達(dá),也就是說(shuō),釀酒酵母被“基因改造”為人胰島素。此后,他又看中了甲醇酵母,在這種微生物的發(fā)酵罐里完成了人胰島素的超高表達(dá)。

然而,人胰島素并非胰島素藥物的發(fā)展終點(diǎn)。張?jiān)菏空f(shuō),人胰島素在注入人體后,會(huì)聚合成二體和六體,不能迅速進(jìn)入血液,所以降血糖的時(shí)間與體內(nèi)胰島素相比有所滯后。這些年,國(guó)外制藥企業(yè)開始研制 “單體速效胰島素”,它們的聚合度很低,降血糖時(shí)間非常接近于體內(nèi)分泌的胰島素?!捌鋵?shí),早在1976年,我們就報(bào)道了第一例單體胰島素——去五肽胰島素,但當(dāng)時(shí)對(duì)它的臨床價(jià)值認(rèn)識(shí)不足,沒有及時(shí)開發(fā)。 ”張?jiān)菏空f(shuō)。幾年前,他又帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)出另一種單體胰島素——去四肽胰島素,并申請(qǐng)了發(fā)明專利。

可惜的是,這一專利還沒有得到轉(zhuǎn)化。 “開發(fā)一種新藥的周期很長(zhǎng),資金投入又大,所以國(guó)內(nèi)企業(yè)不太愿意開發(fā),更愿意用國(guó)外到期的專利,生產(chǎn)已有的藥物。 ”張?jiān)菏空f(shuō)道,“你看,胰島素是我們先合成的,是‘世界冠軍’,但西方在胰島素合成的產(chǎn)業(yè)化方面走在了我們前面。 ”在他看來(lái),我國(guó)應(yīng)加大對(duì)原創(chuàng)性研究的支持力度,并積極推動(dòng)專利轉(zhuǎn)化,這樣中國(guó)科學(xué)家才能拿到更多的“世界冠軍”。

父親嚴(yán)于律己刻苦鉆研,影響子女一生

“讓你久等了! ”當(dāng)張友尚先生走進(jìn)辦公室時(shí),記者暗暗吃了一驚:87歲高齡,走路卻不需要攙扶,一口帶京腔的普通話里,沒有老年人常有的緩慢、含糊。當(dāng)?shù)弥獜埾壬缃駧缀趺刻靵?lái)上班,而且是騎著電瓶車到單位時(shí),記者驚訝得張大了嘴巴。

生化與細(xì)胞所領(lǐng)導(dǎo)多次提出,希望他不要騎車,但張友尚仍固執(zhí)地堅(jiān)持自己的習(xí)慣。 “我覺得騎車沒什么不安全,對(duì)環(huán)境也沒污染,于人于己都是有利的。 ”

為騎電瓶車做了“辯護(hù)”后,張?jiān)菏苛钠鹱罱慕?jīng)歷。 “10月底,我去北京參加了北大醫(yī)學(xué)部百年校慶。 1950年到1954年,我在北醫(yī)做生化科助教,那時(shí),我父親也在北京,在協(xié)和醫(yī)學(xué)院做內(nèi)科醫(yī)生。 ”

談及父親,張?jiān)菏匡@得很低調(diào),但其實(shí),他的父親張孝騫院士鼎鼎有名,是首屈一指的內(nèi)科專家、我國(guó)胃腸病學(xué)創(chuàng)始人,曾任湘雅醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)(今中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué))副校長(zhǎng),中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院副院長(zhǎng)。張友尚出生時(shí),他在北京協(xié)和醫(yī)院工作,所以張友尚的老家雖然在湖南長(zhǎng)沙,但從小在北京長(zhǎng)大。

在張友尚的印象里,父親對(duì)子女的管教十分嚴(yán)厲,訓(xùn)斥多而耐心說(shuō)服少。小時(shí)候,他和姐姐、弟弟遇事只向慈祥的母親傾訴,不敢讓父親知道。但是,身教勝于言教,父親在平時(shí)表現(xiàn)出的嚴(yán)于律己、刻苦鉆研的精神,深深感染著他的四個(gè)子女。等到他們長(zhǎng)大成人,都走上科研道路后,父親和他們的交流才多了起來(lái),時(shí)常與他們切磋業(yè)務(wù)問題。在他的教導(dǎo)下,姐弟四人個(gè)個(gè)成才——張友尚是中科院院士;大姐張友端是劍橋大學(xué)博士,和張友尚一樣也是生物化學(xué)家;二姐畢業(yè)于湘雅醫(yī)學(xué)院,專攻放射醫(yī)學(xué);弟弟張友會(huì)曾任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所所長(zhǎng)。

張友尚還繼承了父親的一大愛好——聽京戲,并擅長(zhǎng)拉京胡。小時(shí)候,父親每天晚上都帶孩子們?nèi)蛟郝爲(wèi)?,還請(qǐng)了老師教他們拉京胡。如今,張友尚每次看到電視里播放京劇節(jié)目,就會(huì)拉京胡伴奏。在研究所舉辦文藝活動(dòng)時(shí),張?jiān)菏康木┖葑嗫偸恰氨A艄?jié)目”。

少年時(shí)代一路輾轉(zhuǎn),讀的都是名校

張先生之所以能取得杰出的科研成就,除了來(lái)自父親的影響,還要?dú)w功于他所接受的中小學(xué)教育。他的少年時(shí)代,在戰(zhàn)爭(zhēng)的烽火中一路輾轉(zhuǎn),但每到一個(gè)地方,都會(huì)進(jìn)入名校讀書。

張先生就讀的小學(xué)是北京孔德小學(xué),由中國(guó)和法國(guó)合辦,校長(zhǎng)是蔡元培。 1937年,抗日戰(zhàn)爭(zhēng)全面爆發(fā),本應(yīng)升入孔德中學(xué)的張友尚不得不跟隨父母回到了老家長(zhǎng)沙。在長(zhǎng)沙,張友尚考進(jìn)了雅禮中學(xué),該校與湘雅醫(yī)學(xué)院類似,也是由美國(guó)耶魯大學(xué)畢業(yè)生組織——雅禮會(huì)和中國(guó)合辦的。 “雅禮中學(xué)所有的課程中,要數(shù)英文最好。英文課都是由耶魯大學(xué)的畢業(yè)生教,他們不會(huì)講中文,就直接用英文教,用的教材也是美國(guó)中學(xué)教材,這樣我們學(xué)到的英語(yǔ)更符合美國(guó)人的語(yǔ)言習(xí)慣。 ”張先生說(shuō)。在日后的工作中,一流的英語(yǔ)水平讓他受益良多。

戰(zhàn)火的迅速蔓延使張友尚在雅禮中學(xué)只讀了一年。 1938年,擔(dān)任湘雅醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)的張孝騫帶領(lǐng)醫(yī)學(xué)院師生,將學(xué)校遷到了貴陽(yáng)。在那里,張友尚進(jìn)入了中央大學(xué)實(shí)驗(yàn)中學(xué)讀書。該校是南京的一所名校,老師都是中央大學(xué)畢業(yè)的,那時(shí)也內(nèi)遷到了貴陽(yáng)。

1943年,張友尚從中大實(shí)中畢業(yè),考進(jìn)了浙江大學(xué)化工系。為何報(bào)考化工系,而不是父親精通的醫(yī)學(xué)專業(yè)呢?張友尚回答道:“我當(dāng)時(shí)覺得社會(huì)迫切需要工程師人才,就決定學(xué)工科。上中學(xué)的時(shí)候,化學(xué)老師講課非常精彩,所以我報(bào)考了化工專業(yè)。 ”

對(duì)于兒子的選擇,張孝騫沒有反對(duì),但仍對(duì)他沒有學(xué)醫(yī)感到惋惜。陰差陽(yáng)錯(cuò)的是,張友尚從浙大畢業(yè)后,由于沒有被分配到心儀的化工企業(yè),又回到了長(zhǎng)沙,進(jìn)入父親所在的湘雅醫(yī)學(xué)院做生化助教。受生化科主任任邦哲影響,張友尚對(duì)生物化學(xué)這門學(xué)科產(chǎn)生了濃厚的興趣。

1956年,周總理號(hào)召全面向科學(xué)進(jìn)軍,全國(guó)高校、科研院所第一次開展研究生招生工作。次年,在蘭州醫(yī)學(xué)院教生物化學(xué)的張友尚參加了研究生考試,被中科院上海生理生化研究所錄取,開始了他真正的科研生涯。

受自由學(xué)風(fēng)影響,對(duì)研究生少管多討論

在生化所,張友尚被同事們稱為 “才子”——他的英語(yǔ)非常好,古文也好,背得出很多古文名篇,是所里出了名的“筆桿子”。他的學(xué)術(shù)功底也很扎實(shí),動(dòng)手實(shí)驗(yàn)?zāi)芰μ貏e強(qiáng)。正因?yàn)榇?,張友尚得到了王?yīng)睞所長(zhǎng)和曹天欽副所長(zhǎng)的賞識(shí)。

1964年,張友尚被所領(lǐng)導(dǎo)選中,派往英國(guó)劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的分子生物實(shí)驗(yàn)室(LMB)進(jìn)修。當(dāng)時(shí),由于中蘇關(guān)系惡化,國(guó)家開始向已與我國(guó)建交的資本主義國(guó)家派遣留學(xué)生。 LMB被譽(yù)為“諾貝爾獎(jiǎng)的搖籃”,有13位諾貝爾獎(jiǎng)得主出自這個(gè)實(shí)驗(yàn)室。來(lái)到那里,張友尚立即感受到了一種與國(guó)內(nèi)截然不同的科研氛圍?!澳抢锏膶W(xué)術(shù)氣氛特別自由,LMB有一個(gè)六位科學(xué)家組成的 ‘董事會(huì)’,他們只負(fù)責(zé)聘請(qǐng)有水平的研究人員,但從來(lái)不規(guī)定你做什么,所以科研人員完全自由,你對(duì)什么感興趣,那就去研究好了。 ”

兩年的英國(guó)進(jìn)修生涯,對(duì)張友尚的學(xué)術(shù)思想產(chǎn)生了重要影響。在上海生化所,他帶教研究生的思路和許多研究員不同,對(duì)學(xué)生通?!叭鍪植还堋?。生化所的退休研究員崔大敷回憶道,“張先生經(jīng)常跟我說(shuō),帶研究生不要管得太具體,不要告訴他應(yīng)該怎么做,這樣帶不出好學(xué)生。你就告訴他為什么做這個(gè)東西、有什么意思,跟他討論討論、指指方向,下面讓他自己去處理,出現(xiàn)了問題再討論。 ”

對(duì)于如今研究生的論文發(fā)表要求,張?jiān)菏恳差H有看法。他覺得不能做太多的硬性規(guī)定,否則學(xué)生會(huì)對(duì)科研感到厭倦,還會(huì)造假?!拔覀儾荒芙o學(xué)生很大壓力,要讓他們對(duì)研究有興趣,有了興趣后就會(huì)去追問、探索,這樣學(xué)生才不會(huì)造假,才能夠很輕松地去發(fā)現(xiàn)一些新的成果。 ”

大事年表

1925年出生于北京

1943年考入浙江大學(xué)化工系

1948年大學(xué)畢業(yè),回到長(zhǎng)沙湘雅醫(yī)學(xué)院生化科任助教,逐漸培養(yǎng)起對(duì)生物化學(xué)的興趣

1950年到北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生化科進(jìn)修,隨后到北大醫(yī)學(xué)院生化科任助教

1954年服從組織分配,到蘭州醫(yī)學(xué)院執(zhí)教

1957年考入中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所,師從曹天欽

1958年參加人工合成胰島素的研究

1961年中國(guó)科學(xué)院研究生畢業(yè),任中科院上海生化所副研究員。與合作者一起發(fā)表論文《從胰島素A及B鏈重合成胰島素》

1964年赴英國(guó)劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的分子生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)修,師從英國(guó)皇家學(xué)會(huì)會(huì)員赫胥黎 (Huxley)和芬奇(Finch)以及諾貝爾獎(jiǎng)獲得者克盧格(Klug)

1966年結(jié)束在英國(guó)的訪學(xué),與英國(guó)科學(xué)家聯(lián)合在 《自然》上發(fā)表論文

1978年 “人工合成結(jié)晶牛胰島素”獲中國(guó)科學(xué)院重大成果獎(jiǎng),為眾多參與者之一;“胰島素結(jié)構(gòu)與功能及作用原理的研究”獲全國(guó)科學(xué)大會(huì)獎(jiǎng),是項(xiàng)目負(fù)責(zé)人之一及第一獲獎(jiǎng)人;“胰島素結(jié)構(gòu)與功能的研究”獲中國(guó)科學(xué)院重大成果獎(jiǎng),是項(xiàng)目負(fù)責(zé)人之一及第一獲獎(jiǎng)人。

1979年任中科院上海生化所副所長(zhǎng)、研究員

1980年“胰島素B22位的精氨酸可以被門冬氨酸所代替”獲中國(guó)科學(xué)院自然科學(xué)二等獎(jiǎng),是第五獲獎(jiǎng)人

1981年 “結(jié)晶去六肽胰島素、不同種屬胰島素及不同種屬胰島素受體的研究”獲中國(guó)科學(xué)院自然科學(xué)三等獎(jiǎng),是項(xiàng)目負(fù)責(zé)人及第一獲獎(jiǎng)人

1982年 “人工全合成結(jié)晶牛胰島素”獲國(guó)家自然科學(xué)一等獎(jiǎng),為眾多參與者之一

1985年在瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工大學(xué)任客座教授,研究?jī)?nèi)容為“酶促多肽合成”

1987年被聘為中科院上海生化所分子生物學(xué)開放研究實(shí)驗(yàn)室主任兼學(xué)術(shù)委員會(huì)主任

1988年 “蛋白質(zhì)和多肽的酶促合成”獲中國(guó)科學(xué)院技術(shù)進(jìn)步三等獎(jiǎng),是項(xiàng)目負(fù)責(zé)人及第一獲獎(jiǎng)人

1989年在澳大利亞路德維希癌癥研究所任客座顧問,研究?jī)?nèi)容為 “酶促多肽合成”;隨后在瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工大學(xué)任客座教授,研究?jī)?nèi)容為“表皮生長(zhǎng)因子的酶促合成”

1991年獲中國(guó)科學(xué)院自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng),授獎(jiǎng)項(xiàng)目:胰島素分子與其受體的結(jié)合部位

2001年當(dāng)選中國(guó)科學(xué)院院士

2007年 “C肽對(duì)糖尿病微血管病變的療效及重組人C肽的新藥研發(fā)”獲教育部科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng),是第4完成人

2010年在東華大學(xué)指導(dǎo)完成兩篇碩士學(xué)位論文

(原標(biāo)題:胰島素探索者張友尚 單體藥物專利盼轉(zhuǎn)化)

參考資料

[1] 新聞晚報(bào),胰島素探索者張友尚 單體藥物專利盼轉(zhuǎn)化

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