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這一研究題為《奧雷巴替尼抑制人外周血單核細(xì)胞中SARS-CoV-2-Omicron變種介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放》¹（Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells）。華盛頓大學(xué)福瑞德·哈金森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的系統(tǒng)生物學(xué)家Taran Gujral博士是該研究的通訊作者。

世界衛(wèi)生組織（WHO）官網(wǎng)信息顯示，全球范圍內(nèi)已確認(rèn)的新冠病毒感染病例已超過(guò)5.16億例，其中超過(guò)600多萬(wàn)例死亡。隨著新冠大流行進(jìn)入第三年，奧密克戎毒株造成了感染人數(shù)的大幅增加。感染者主要出現(xiàn)在此前未接種疫苗的人群中，但即使接種過(guò)疫苗，也不能完全預(yù)防奧密克戎毒株的感染。因此，我們亟需開(kāi)發(fā)新的治療藥物，以應(yīng)對(duì)新冠肺炎所引發(fā)的并發(fā)癥。

盡管多數(shù)COVID-19患者僅出現(xiàn)輕中度癥狀，但15-20%的患者仍會(huì)出現(xiàn)由大量細(xì)胞因子產(chǎn)生而引起的過(guò)度炎癥，即“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，并最終導(dǎo)致肺泡損傷及呼吸衰竭。因此，尋找到能夠抑制細(xì)胞因子釋放的潛在治療方法對(duì)于治療中重度COVID-19患者至關(guān)重要。

Gujral博士團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2病毒刺突蛋白的N段結(jié)構(gòu)域（NTD）可誘導(dǎo)單核細(xì)胞系和人外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中炎癥細(xì)胞因子的釋放。此前，他們通過(guò)人工智能（AI）篩選平臺(tái)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)這一細(xì)胞因子釋放過(guò)程需要幾個(gè)關(guān)鍵激酶的參與，包括JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12和MAP3K8等，并證實(shí)多激酶抑制劑Ponatinib是SARS-Cov-2-NTD介導(dǎo)細(xì)胞因子釋放的有效抑制劑²。

本次研究中，Gujral博士證實(shí)SARS-CoV-2-Omicron變異種NTD（Omicron-NTD）同樣可以顯著刺激PBMCs中釋放的多種細(xì)胞因子，包括IL-1β、IL-6及腫瘤壞死因子（TNF-α）等。值得一提的是，相較巴瑞替尼（Baricitinib，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)用于COVID-19治療³，亦是WHO推薦臨床方案）和Ponatinib，奧雷巴替尼顯示了對(duì)于Omicron-NTD介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放更為強(qiáng)效的抑制作用。

上圖：Olverembatinib、Ponatinib及Baricitinib對(duì)Omicron變種NTD介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放的影響

下圖：比較Olverembatinib、Ponatinib及Baricitinib激酶抑制譜

奧雷巴替尼有效抑制了由Omicron-NTD介導(dǎo)的七種細(xì)胞因子（GM-CSF、IL-1β、IL-10、IL-6、IL-8、CCL-2及TNF-α），其50%抑制活性（EC50）均在7.7至56 nM，抑制范圍比JAK抑制劑巴瑞替尼更廣。值得注意的是，在所檢測(cè)的9例COVID-19患者PBMCs樣本中，奧雷巴替尼均可完全抑制由Omicron-NTD介導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

該研究的結(jié)論指出，SARS-CoV-2及其多個(gè)變種的NTD片段可通過(guò)激活下游多種激酶（JAK1、EPHA7、IRAK1、MAPK12和MAP3K8等）觸發(fā)細(xì)胞因子釋放介導(dǎo)的過(guò)度炎癥反應(yīng)。奧雷巴替尼可以通過(guò)阻斷其中的大多數(shù)激酶來(lái)抑制NTD誘導(dǎo)的PBMCs中細(xì)胞因子釋放，從而緩解炎癥。這意味著靶向SARS-CoV-2及其多個(gè)變種介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放所必需的多激酶藥物，如奧雷巴替尼，有望為中重度COVID-19患者提供新的治療選擇。

奧雷巴替尼是亞盛醫(yī)藥原創(chuàng)1類新藥，為口服第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。此前，該品種已在中國(guó)獲批上市，用于治療任何TKI耐藥，并伴有T315I突變的慢性髓細(xì)胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。目前，奧雷巴替尼治療CML、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、以及胃腸間質(zhì)瘤（GIST）等的臨床研究正在中國(guó)、美國(guó)等地快速開(kāi)展。

參考文獻(xiàn)：

1. Chan M, Holland EC, Gujral T. Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells. EMBO Mol Med. 2022 May 17;e15919.

2. Chan M, Vijay S, McNevin J, McElrath MJ, Holland EC, Gujral TS (2021) Machine learning identifies molecular regulators and therapeutics for targeting SARS‐CoV2‐induced cytokine release. Molecular systems biology 17: e10426

3. Favalli EG, Biggioggero M, Maioli G, Caporali R (2020) Baricitinib for COVID‐19: a suitable treatment? The Lancet Infectious Diseases 20: 1012‐1013