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Plant Cell 南開大學李磊團隊在植物自噬領(lǐng)域取得新進展

來源：南開大學      2022-07-01
導讀：近日，南開大學李磊團隊在植物自噬領(lǐng)域取得新進展，相關(guān)研究成果在線發(fā)表于The Plant Cell上。
蛋白質(zhì)是生命活動的基本結(jié)構(gòu)和功能大分子，蛋白質(zhì)降解是調(diào)控其穩(wěn)態(tài)的重要一環(huán)。生命活動過程中產(chǎn)生錯誤折疊或受到損傷的蛋白質(zhì)必須及時清理，才能維持細胞的正常工作狀態(tài)；正常功能蛋白質(zhì)同樣需要降解下調(diào)豐度，從而實現(xiàn)生長發(fā)育過程中細胞的分化和功能轉(zhuǎn)換。真核生物自噬的失活會引起細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的累積，影響細胞的正常功能，引起包括人類神經(jīng)退行性疾在內(nèi)的疾病，并引起植物早衰，應(yīng)對營養(yǎng)缺乏惡劣環(huán)境能力減弱等問題。發(fā)現(xiàn)自噬蛋白質(zhì)底物并闡明其選擇性降解機制是重要的生物學問題。
南開大學生命科學學院李磊教授與澳大利亞西澳大學Harvey Millar教授及美國威斯康辛大學Marisa Otegui教授組成國際聯(lián)合科研團隊，利用穩(wěn)定同位素代謝標記和質(zhì)譜技術(shù)創(chuàng)建的蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率分析平臺，并結(jié)合細胞生物學、代謝組學分析和生物化學多重實驗證據(jù)，系統(tǒng)比較了模式植物擬南芥蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率在野生型和自噬突變體之間的差異，發(fā)現(xiàn)了新的自噬降解蛋白質(zhì)底物。研究成果近日以Defects in autophagy lead to selective in vivo changes in turnover of cytosolic and organelle proteins in Arabidopsis為題在線發(fā)表于The Plant Cell。

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自噬失活會引起其底物蛋白質(zhì)的累積，因此蛋白質(zhì)豐度的上調(diào)被廣泛用于自噬底物的發(fā)現(xiàn)。然而，自噬失活會引起細胞轉(zhuǎn)錄組、代謝組和蛋白質(zhì)合成/降解途徑的廣泛變化，早期已有研究發(fā)現(xiàn)負責蛋白質(zhì)合成的核糖體在自噬突變體內(nèi)發(fā)生累積，這些變化也會引起蛋白質(zhì)合成的激活而造成蛋白質(zhì)豐度的上調(diào)。因此，以蛋白質(zhì)豐度的上調(diào)作為發(fā)現(xiàn)自噬底物的策略會造成假陽性現(xiàn)象。蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率測定因為能直接反映自噬降解對其底物降解的影響而成為發(fā)現(xiàn)自噬蛋白質(zhì)底物的更優(yōu)策略。

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圖1.自噬突變體蛋白質(zhì)豐度和周轉(zhuǎn)率聯(lián)合分析。
擬南芥自噬突變體atg11和atg5與野生型相比，可分為四種不同的蛋白質(zhì)豐度和周轉(zhuǎn)率變化模式，四種變化模式在細胞器和亞細胞組分分布不同。
李磊教授研究團隊通過蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率分析平臺，系統(tǒng)比較分析了模式植物擬南芥野生型和自噬突變體atg5和atg11的蛋白質(zhì)豐度和周轉(zhuǎn)率，發(fā)現(xiàn)不到一半的豐度上調(diào)的蛋白質(zhì)降解率降低（圖1）。蛋白質(zhì)的豐度和降解率協(xié)同分析發(fā)現(xiàn)122種蛋白質(zhì)在自噬突變體發(fā)生累積并且降解發(fā)生了下調(diào)，其中包括此前已經(jīng)證實的自噬底物核糖體、蛋白酶體和線粒體等細胞器。值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)了此前在植物細胞中沒有報道的新的自噬降解蛋白質(zhì)底物，包括糖酵解過程多種蛋白酶、分子伴侶CCTs和其它蛋白質(zhì)（圖2），為將來深入研究其自噬降解的識別機制奠定了基礎(chǔ)。

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圖2.新的自噬降解底物蛋白質(zhì)的發(fā)現(xiàn)。
擬南芥自噬突變體atg11和atg5與野生型相比，56種周轉(zhuǎn)率降低并且豐度上升作為鑒定自噬調(diào)控的蛋白質(zhì)底物。
該研究進一步通過的細胞生物學和生物化學自噬底物鑒定策略，對新發(fā)現(xiàn)的自噬底物糖酵解酶FBA8進行了進一步驗證，發(fā)現(xiàn)熒光標記的FBA8可以進入到自噬小體和自噬小泡中，而抑制液泡酸化的抑制劑可有效的下調(diào)其自噬降解（圖3）。此外，對自噬核心蛋白質(zhì)ATG5和ATG11功能失活突變體進行了比較，發(fā)現(xiàn)ATG11對線粒體和葉綠體的蛋白質(zhì)降解具有更顯著的調(diào)控作用，而在ATG5功能突變體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了BFA小體類特殊膜結(jié)構(gòu)，表明ATG5和ATG11在自噬降解以及對細胞內(nèi)其它囊泡運輸途徑的特異性調(diào)控，為深入研究其工作機制提供了前提。此外，該研究通下調(diào)磷含量對擬南芥進行處理，證實了磷饑餓可以有效的激活自噬，不過磷饑餓對自噬蛋白質(zhì)的降解過程影響是輕微的，僅有少數(shù)蛋白質(zhì)的降解被激活，可作為磷饑餓條件下的特征性靶標蛋白質(zhì)用于磷缺乏相關(guān)研究。
該研究綜合透射電鏡細胞生物學分析，蛋白質(zhì)組學，代謝組學和生化分析，在模式植物擬南芥系統(tǒng)解析了自噬降解對蛋白質(zhì)降解及其它細胞內(nèi)蛋白運輸和降解的調(diào)控，并對發(fā)現(xiàn)的新現(xiàn)象進行了深入的探討，為植物細胞自噬降解調(diào)控的進一步深入機制研究提供了前提。

圖3.新的自噬降解底物蛋白質(zhì)的驗證。
通過AZD8055激活自噬流，并使用液泡酸化抑制劑ConA處理，新發(fā)現(xiàn)自噬底物果糖1.6二磷酸醛縮酶（FBA8）進入自噬小體并通過液泡降解。
生命科學學院李磊教授是該文的第一兼共同通訊作者，課題組研究生秦宇和陳志蕊參與了該研究工作。李磊教授2018年入選南開大學“百青計劃”，該項目得到國家自然基金委、天津市科技局、南開大學細胞應(yīng)答交叉中心和雜交水稻國家重點實驗室（武漢大學）開放基金的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1093/plcell/koac185

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