（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
虎皮楠生物堿 (Daphniphyllum alkaloids) 由于其高度復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)和優(yōu)良的生物活性（抗腫瘤、抗HIV、抗氧化等），長(zhǎng)期吸引合成化學(xué)家的研究興趣。上世紀(jì)80-90年代美國(guó)化學(xué)家Heathcock曾作出過(guò)系統(tǒng)性和開(kāi)創(chuàng)性的合成研究，隨著更多結(jié)構(gòu)新奇的天然產(chǎn)物不斷被發(fā)現(xiàn)，近十余年，虎皮楠生物堿受到國(guó)內(nèi)外合成化學(xué)家的空前高度關(guān)注，涌現(xiàn)出一批優(yōu)秀的研究成果。(-)-Daphenylline是由中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所郝小江院士團(tuán)隊(duì)2009年從長(zhǎng)序虎皮楠中分離得到含有迄今為止唯一一個(gè)具有苯環(huán)6/6/6/5/7/5 六環(huán)稠合的虎皮楠生物堿，分子中具有氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷結(jié)構(gòu)單元，6 個(gè)手性中心，其中一個(gè)是全碳的季碳中心。如何快速構(gòu)建其骨架并精確控制手性中心，成為了該生物堿全合成工作的主要難點(diǎn)。2013年，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所李昂研究員團(tuán)隊(duì)利用6π電環(huán)化為關(guān)鍵，首次完成了daphenylline的全合成。隨后，該明星分子陸續(xù)被Fukuyama、翟宏斌、邱發(fā)洋、陸海華四個(gè)國(guó)內(nèi)外研究組報(bào)道過(guò)全合成，李昂和邱發(fā)洋兩個(gè)研究組更是運(yùn)用不同策略?xún)啥葓?bào)道該天然產(chǎn)物全合成。（注：在楊玉榮研究組剛剛報(bào)道后一周，美國(guó)Sarpong等人報(bào)道了daphenylline消旋全合成）。 下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）在分析前人合成策略時(shí)，不難發(fā)現(xiàn)以往不對(duì)稱(chēng)合成路線均從1個(gè)手性中心開(kāi)始，如李昂研究組利用酶拆分獲得C4手性原料，邱發(fā)洋研究組采用天然源C2手性原料，F(xiàn)ukuyama和陸海華采用不對(duì)稱(chēng)催化，但均選擇了C10手性中心。以C2和C18兩個(gè)連續(xù)手性中心開(kāi)始的全合成策略尚未被人研究，考慮C18手性中心難于有效控制，在虎皮楠生物堿全合成中，文獻(xiàn)常規(guī)的方法是用Ir或者Rh對(duì)其環(huán)外烯烴催化氫化，而Ir催化時(shí)常碰到反應(yīng)重復(fù)性的問(wèn)題。（注：即便在后來(lái)發(fā)表的Sarpong等人的合成中，作者使用強(qiáng)酸加熱的劇烈條件，C18甲基出現(xiàn)大量異構(gòu)化，其立體選擇性控制仍是沒(méi)有被解決）。鑒于此，楊玉榮研究組設(shè)計(jì)了運(yùn)用Carreira銥胺雙元催化精準(zhǔn)控制兩個(gè)關(guān)鍵C2和C18手性中心的合成策略。 根據(jù)作者反合成分析，橋頭烯丙基胺6的制備是合成研究前面部分的關(guān)鍵。利用苯基乙烯基醇和丙醛在Carreira銥胺雙元催化條件下，以高對(duì)映選擇性和非對(duì)映體選擇性方式克級(jí)規(guī)模合成手性醛12，該醛緊接著發(fā)生還原胺化反應(yīng)得到氨基甲酸酯11。為了延伸1個(gè)碳原子，作者創(chuàng)造性運(yùn)用了2023年剛剛報(bào)道的Wickens光催化氫羧基化反應(yīng)，順利實(shí)現(xiàn)羧酸19的合成。羧酸19在PPA作用下發(fā)生第一次傅克?；磻?yīng)，同時(shí)將Boc基團(tuán)從氮原子上脫除，生成雙環(huán)一級(jí)胺10。參考MacMillan等人發(fā)展的分子間CuBr2催化酮的α-胺化反應(yīng)條件，順利實(shí)現(xiàn)橋頭胺8的合成。最后，運(yùn)用Wittig烯化將橋頭胺8轉(zhuǎn)化為橋頭烯丙基胺6，這樣6步就可以高效實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵中間體橋頭烯丙基胺的手性制備。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）為了完成天然產(chǎn)物的全合成，作者接下來(lái)進(jìn)行橋頭烯丙基胺與已知炔酸20縮合反應(yīng)得到酰胺5。在獲得酰胺后，為了生成四環(huán)骨架并構(gòu)建C5和C6的手性中心，作者先后運(yùn)用了兩種截然不同的策略。第一，先將酰胺5的炔鍵進(jìn)行一鍋Pd催化的錫氫化和脫錫碘化得到乙烯基碘化物21，然后再次利用Pd催化發(fā)生分子內(nèi)還原Heck反應(yīng)生成四環(huán)中間體4。第二，該化合物還可以通過(guò)對(duì)酰胺5進(jìn)行Krische教授發(fā)展Rh催化1,6-烯炔環(huán)化反應(yīng)一步直接獲得。值得一提，Krische教授的方法學(xué)研究中，產(chǎn)物只有單環(huán)、缺少季碳取代的結(jié)構(gòu)，沒(méi)有出現(xiàn)像本全合成研究中四環(huán)并具有季碳手性的那樣復(fù)雜體系。構(gòu)建起四環(huán)結(jié)構(gòu)后，利用一鍋反應(yīng)將環(huán)外雙鍵立體專(zhuān)一性氫化、脫除TBS保護(hù)基以及伯醇氧化為羧酸22，新產(chǎn)生的C6手性中心是受底物控制的結(jié)果。羧酸22進(jìn)行第二次傅克?；磻?yīng)后順利關(guān)閉7元環(huán)生成五環(huán)酮3。隨后將五環(huán)骨架進(jìn)行Wittig烯化生成烯烴23，再次利用Wickens光催化氫羧基化反應(yīng)將烯烴23轉(zhuǎn)化為羧酸24，第三次傅克酰化反應(yīng)成功關(guān)閉最后一個(gè)5元環(huán)得到六環(huán)酮2，該化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)X-單晶衍射實(shí)驗(yàn)證明。最后，通過(guò)一鍋反應(yīng)先后把茚酮和內(nèi)酰胺進(jìn)行還原得到天然產(chǎn)物(-)-daphenylline。 （圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所楊玉榮研究員團(tuán)隊(duì)報(bào)道了從易得苯基乙烯基醇原料出發(fā)，只需14步反應(yīng)即可實(shí)現(xiàn)復(fù)雜虎皮楠生物堿明星分子 (-)-daphenylline對(duì)映選擇性全合成的新路線。整體上，路線具有流線性設(shè)計(jì)， 每個(gè)手性中心均得到了精準(zhǔn)控制。作者發(fā)展的合成策略如運(yùn)用Carreira銥胺雙元催化不對(duì)稱(chēng)烯丙基化反應(yīng)、Wickens氫羧基化反應(yīng)， CuBr2催化酮的α-胺化反應(yīng)，Rh催化1,6-烯炔環(huán)化，以及Pd催化還原Heck反應(yīng)和經(jīng)典傅克?；确磻?yīng)為完成相關(guān)復(fù)雜天然產(chǎn)物奠定了基礎(chǔ)。文獻(xiàn)詳情：
Bing-Lu Wu, Jian-Neng Yao, Xiang-Xi Long, Zong-Qin Tan, Xiao Liang, Li Feng, Kun Wei, and Yu-Rong Yang*. Enantioselective Total Synthesis of (?)-Daphenylline. J. Am. Chem. Soc. 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c12741
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