有機(jī)氟化物在藥物化學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域中扮演著至關(guān)重要的角色。在眾多含氟結(jié)構(gòu)單元當(dāng)中，單氟烯烴因其在生物活性分子修飾中作為酰胺或烯醇類(lèi)似物的巨大應(yīng)用潛力而受到合成領(lǐng)域的持續(xù)關(guān)注。偕二氟環(huán)丙烷（gem-DFCPs）通過(guò)過(guò)渡金屬催化氟烯丙基偶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其他含氟分子，尤其是單氟烯烴已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，這些產(chǎn)物以直鏈選擇性為主（圖1a）。目前，從偕二氟環(huán)丙烷出發(fā)，通過(guò)3,3′-重排 （圖1b，上）和3,4′-氫遷移（圖1b，下）策略成功實(shí)現(xiàn)了支鏈選擇性的消旋單氟烯烴化合物的合成。然而，該方法僅局限于π-共軛的雙位點(diǎn)親核試劑，比如烯丙基硼酯、酮和腙等，并且只能利用偕二氟環(huán)丙烷作為氟烯丙基前體來(lái)合成消旋的單氟烯烴。這種對(duì)映選擇性反應(yīng)面臨的主要挑戰(zhàn)在于親核試劑通常傾向于直鏈選擇性，主要是因?yàn)樵谝再啥h(huán)丙烷為前體的烯丙基金屬中間體中，位阻較小的碳原子更容易被親核進(jìn)攻。因此，挑戰(zhàn)這種固有的反應(yīng)性，能夠推動(dòng)偕二氟環(huán)丙烷不對(duì)稱(chēng)烯丙基偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展，從而實(shí)現(xiàn)單氟烯烴的對(duì)映選擇性合成。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。夏瑩研究員團(tuán)隊(duì)前期一直致力于過(guò)渡金屬催化（含氟）小環(huán)化學(xué)的研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10626; ACS Catal. 2022, 12, 8857; Chem. Sci. 2022, 13, 12419; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202304462; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307129; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202319647; Adv. Sci. 2024, 11, 2401243）。近日，四川大學(xué)夏瑩課題組實(shí)現(xiàn)了首例銠催化偕二氟環(huán)丙烷與吲哚的烯丙基偶聯(lián)反應(yīng)，以?xún)?yōu)異的支鏈選擇性和對(duì)映選擇性得到了吲哚取代的α-單氟烯烴產(chǎn)物（圖1c）。具體而言，大位阻雙齒膦配體的使用是取得高對(duì)映選擇性的關(guān)鍵，該反應(yīng)具有廣泛底物兼容性和優(yōu)異官能團(tuán)耐受性，為手性單氟烯丙基吲哚的合成提供了一個(gè)高效且通用的策略。
圖1.偕二氟環(huán)丙烷參與的區(qū)域選擇性開(kāi)環(huán)烯丙基化反應(yīng)
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）在條件篩選過(guò)程中，作者考察了不同的銀鹽添加劑和溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，以及如何控制區(qū)域選擇性。有趣的是，在配體篩選中，作者發(fā)現(xiàn)空間位阻更小的配體，比如L2和L3，有利于形成具有R構(gòu)型的產(chǎn)物3a，而隨著雙齒配體上空間位阻的增加（L1和L4），產(chǎn)物3a產(chǎn)生了ee值從低到優(yōu)異的S構(gòu)型的趨勢(shì)，并最終得到主要構(gòu)型為S，ee值93%的產(chǎn)物3a（圖2）。
通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)苯基取代的偕二氟環(huán)丙烷和2-甲基取代的吲哚在銠和大位阻配體L1作為催化劑的條件下，能夠以93%的收率，93% ee值和38：1的支鏈選擇性得到氟烯丙基化的吲哚3a, 通過(guò)單晶衍射實(shí)驗(yàn)對(duì)3a的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn)，并在此最佳條件下探索了該反應(yīng)的底物范圍（圖3）。作者首先考察了偕二氟環(huán)丙烷底物的官能團(tuán)兼容性，發(fā)現(xiàn)偕二氟環(huán)丙烷上芳基的電性對(duì)反應(yīng)的影響較小。間位和對(duì)位鹵素取代的苯基、鄰位取代的苯基、多取代苯基、稠芳和苯并雜環(huán)都能被很好地兼容。廣泛的官能團(tuán)兼容性同樣適合于各位點(diǎn)取代的2-甲基吲哚，均能以令人滿(mǎn)意的產(chǎn)率、對(duì)映選擇性和支鏈選擇性得到預(yù)期產(chǎn)物。此外，該反應(yīng)的底物范圍還能拓展到吲哚含氮部分，包括普通吲哚和多取代
圖3. 底物范圍考察
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）（1,2-或1,3取代-）的吲哚，以中等到較高產(chǎn)率和ee值得到多樣化的吲哚不對(duì)稱(chēng)烯丙基化的產(chǎn)物。其中，3-取代和1,3-二取代的吲哚均能得到吲哚C2的不對(duì)稱(chēng)烯丙基化產(chǎn)物，而普通吲哚（3ad）、N-甲基取代的吲哚（3ae）和3-甲基吲哚（3ag）在大位阻配體L1條件下轉(zhuǎn)化率很低，而換成位阻更小的L2或L5，則能得到選擇性非常好的目標(biāo)產(chǎn)物。同時(shí)，作者也發(fā)現(xiàn)部分底物在當(dāng)前反應(yīng)條件下不能產(chǎn)生預(yù)期的產(chǎn)物，如烷基取代的偕二氟環(huán)丙烷和2,3-二甲基取代的吲哚（3ai）。作者考察了該反應(yīng)在有機(jī)合成中的實(shí)用性（圖4）。對(duì)2-甲基取代的吲哚和1,2-二甲基取代的吲哚進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)，其產(chǎn)率與選擇性與小量反應(yīng)類(lèi)似。此外，基于碳氟鍵的Kumada 類(lèi)型偶聯(lián)反應(yīng)，可以將產(chǎn)物中的碳氟鍵轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳基化偶聯(lián)產(chǎn)物4。
圖4. 合成應(yīng)用
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者通過(guò)一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)，包括偕二氟環(huán)丙烷的回收（圖5a）、不同配體條件下對(duì)回收的偕二氟環(huán)丙烷的反應(yīng)性考察（圖5b）以及對(duì)其他苯并雜環(huán)的考察（圖5c），結(jié)合配體篩選時(shí)觀察到的結(jié)果，提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（圖5d）。首先，反應(yīng)通過(guò)氧化加成實(shí)現(xiàn)C?C鍵活化，接著通過(guò)β?F消除進(jìn)行C?F鍵的活化，并通過(guò)烯丙基偶聯(lián)反應(yīng)形成新的C?C鍵。鑒于氧化加成和β?F消除過(guò)程均為立體保持，并且觀察到反應(yīng)凈結(jié)果也是立體保持的，因此作者推測(cè)第三步的烯丙基偶聯(lián)過(guò)程也應(yīng)該是立體保持。該立體保持烯丙基化過(guò)程可能通過(guò)球內(nèi)親電C?H鍵金屬化/還原消除過(guò)程，或者通過(guò)烯丙基銠中間體的專(zhuān)一立體翻轉(zhuǎn)，然后進(jìn)行球外烯丙基取代反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。
圖5. 機(jī)理實(shí)驗(yàn)和由此推測(cè)的催化循環(huán)
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
綜上所述，作者發(fā)展了一種銠催化吲哚與偕二氟環(huán)丙烷優(yōu)異支鏈和對(duì)映選擇性的烯丙基偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)是第一個(gè)在偕二氟環(huán)丙烷的開(kāi)環(huán)偶聯(lián)中同時(shí)具有高對(duì)映選擇性和高支鏈區(qū)域選擇性的例子，不僅具有廣泛的底物范圍，并且能夠高效生成多種取代的吲哚C2和C3氟烯丙基化產(chǎn)物，放大實(shí)驗(yàn)和應(yīng)用也證明了該方法在有機(jī)合成中的應(yīng)用潛力。該團(tuán)隊(duì)目前正致力于解釋這一偶聯(lián)反應(yīng)的立體化學(xué)和支鏈區(qū)域選擇性。
Rhodium-Catalyzed Enantio- and Regioselective Allylation of Indoles with gem-Difluorinated Cyclopropanes
本文的第一作者是四川大學(xué)碩士研究生楊慧，通訊作者為四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院（華西第四醫(yī)院）/生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室夏瑩研究員。
Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202403602
夏瑩研究員簡(jiǎn)介
夏瑩，四川大學(xué)華西生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和華西公共衛(wèi)生學(xué)院/華西第四醫(yī)院研究員、博士生導(dǎo)師，公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心主任。2010年本科畢業(yè)于北京理工大學(xué)。2010年至2015年在北京大學(xué)王劍波教授、張艷教授課題組攻讀博士學(xué)位。2015年至2019年先后在美國(guó)德州大學(xué)奧斯汀分校和芝加哥大學(xué)Guangbin Dong（董廣彬）教授課題組從事博士后研究工作。2019年加入四川大學(xué)開(kāi)展獨(dú)立研究工作，研究興趣為過(guò)渡金屬催化的小環(huán)化學(xué)、不對(duì)稱(chēng)催化和有機(jī)氟化學(xué)，目前所有文章（含合作）被引>5000次，h-index為36 （Scopus數(shù)據(jù)庫(kù)），獲得 2022 年 Thieme Chemistry Journals Award國(guó)際學(xué)術(shù)獎(jiǎng)。課題組主頁(yè)：https://www.x-mol.com/groups/SCU-Xia_Ying。
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