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JACS：通過自由基串聯(lián)策略發(fā)散式合成海洋天然產(chǎn)物Scabrolide A和Havellockate

來源：西湖大學      2024-05-14
導讀：近日，西湖大學理學院胡鵬飛課題組(hulab.org)利用高效的自由基串聯(lián)環(huán)化，通過一個共同中間體，完成兩個天然產(chǎn)物scabrolide A和havellockate的發(fā)散式合成；并與浙江大學洪鑫課題組合作，通過計算初步揭示了關(guān)鍵自由基串聯(lián)反應中少見的6-endo選擇性來源于分子結(jié)構(gòu)的剛性和張力。

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帶有高度官能團化的中心環(huán)系的合成一直是天然產(chǎn)物全合成的挑戰(zhàn)之一，并催生了許多高效的合成策略和合成方法學。而呋喃丁烯內(nèi)酯（降）西松烷型二萜就是一類典型的帶有全官能團化6/7元中心環(huán)系的天然產(chǎn)物。該族化合物以其獨特的高張力碗狀結(jié)構(gòu)及多樣的生物活性（抗腫瘤、抗炎、細胞毒性等），成為了近年來合成化學家的熱點研究對象。此前的8個合成工作均依靠雙電子反應構(gòu)建其核心環(huán)系，且每條路線均只能制備一個化合物。化學加——科學家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學加APP關(guān)注。

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圖1. 天然產(chǎn)物scabrolide A和havellockate的結(jié)構(gòu)          

作者首先由商業(yè)可得的芳樟醇出發(fā)，經(jīng)過六步轉(zhuǎn)化，制備自由基串聯(lián)反應的前體化合物1。在經(jīng)典的AIBN,n-Bu3SnH自由基引發(fā)條件下，首先發(fā)生兩次5-exo自由基環(huán)化反應，得到烯基自由基中間體2，再經(jīng)過一步6-endo自由基加成，得到四環(huán)的關(guān)鍵中間體3。為了便于化合物的分離純化（化合物3中經(jīng)常伴隨難以除去的有機錫雜質(zhì)），可以經(jīng)過一鍋法的Fleming-Tamao氧化，以52%的收率得到二醇中間體4。該反應形成了2個環(huán)，3根鍵和3個連續(xù)的手性中心，一步從簡單易得的原料，高效地構(gòu)建了天然產(chǎn)物共有的碗狀5-5-6剛性三環(huán)骨架。同時反應能夠在超過10g量順利進行，一次性能制備超過3g的中間體4。隨后兩步反應，可以將4轉(zhuǎn)化成合成的共同中間體5。    

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圖2. 通過高效的自由基串聯(lián)反應構(gòu)建共同中間體5          

共同中間體中的烯基碘和共軛系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)為后續(xù)的轉(zhuǎn)化提供了合適的起點。作者首先經(jīng)Stille偶聯(lián)反應，引入scabrolide A分子中剩余的所有碳原子，再經(jīng)過一步官能團轉(zhuǎn)化，得到關(guān)環(huán)的前體8。作者仔細篩選了大量自由基和陰離子環(huán)化的條件，最終發(fā)現(xiàn)Zn/CuI是唯一能夠?qū)崿F(xiàn)環(huán)化的組合。值得注意的是，使用氘水作為共溶劑能夠有效地抑制脫碘的副產(chǎn)物生成，同時提高環(huán)化的產(chǎn)率，且氘帶的產(chǎn)物不影響后續(xù)轉(zhuǎn)化。最終再經(jīng)過氧化態(tài)的調(diào)整和烯烴異構(gòu)化，實現(xiàn)了scabrolide A的合成。同樣從中間體5出發(fā)，Stille偶聯(lián)反應可以引入烯丙醇基團得到中間體10。再經(jīng)過Johnson-Claisen重排和氧化態(tài)調(diào)整即可制得中間體11。最終經(jīng)5步轉(zhuǎn)化可以完成天然產(chǎn)物Havellockate的合成。    

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圖3. 天然產(chǎn)物scabrolide A和havellockate的發(fā)散性合成

最后，作者對這一高效的自由基串聯(lián)環(huán)化步驟進一步進行了研究，發(fā)現(xiàn)該反應擁有非常好的官能團兼容性，無論是將縮醛轉(zhuǎn)化為醚、內(nèi)酯，還是用不同官能團取代的底物，都能以較好的收率得到相應產(chǎn)物，尤其是環(huán)丙烷取代的炔烴也能很好的兼容，而不會發(fā)生自由基開環(huán)反應。DFT計算也佐證了這一實驗結(jié)論。進一步的計算研究表明，自由基中間體(INT1)的剛性三環(huán)骨架是6-endo選擇性的關(guān)鍵因素。

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圖4. 自由基環(huán)化反應          


總結(jié)


本文通過有效的自由基環(huán)化策略，高效構(gòu)建關(guān)鍵中間體，實現(xiàn)了兩個復雜天然產(chǎn)物的發(fā)散性合成。這為呋喃丁烯內(nèi)酯（降）西松烷型二萜類分子的合成提供了新的思路。通過計算表明自由基串聯(lián)反應中較為少見的6-endo加成反應受底物的剛性控制。合成過程中發(fā)展的新策略和改進的反應能夠用于其他復雜分子，尤其是多環(huán)天然產(chǎn)物分子的合成。
這一成果近期發(fā)表在Journal of American Chemical Society上。文章的共同第一作者是西湖大學的博士研究生彭辰、博后郭全平和浙江大學的博士研究生徐國雄。    

文獻詳情：

Divergent Synthesis of Scabrolide A and Havellockate via an exo-exo-endo Radical Cascade

Chen Peng, Quanping Guo, Guo-Xiong Xu, Luqiong Huo, Weilin Wu, Tian-Yi Chen, Xin Hong, Pengfei Hu

J. Am. Chem. Soc. 2024 doi:10.1021/jacs.4c03995

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c03995



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