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Alstrostine G (1)、alstratine A (2)、arbornamine (3)、peganumine A (4)、roemeridine (5)、peharmaline A (6)、tabertinggine (7)和voacafricine A (8)等吲哚生物堿具有特征性的含氮雜季碳β-咔啉骨架，且表現(xiàn)出良好的生物活性（圖 1）。2017 年，Cai 和 Zhang 小組從Alstonia rostrata的樹皮和樹干中分離出 alstrostine G。具有復(fù)雜的 6/5/6/6/5/6 六環(huán)籠狀骨架，5個(gè)手性中心，多環(huán)和剛性框架使其合成具有很大挑戰(zhàn)性。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

圖1 具有THBC骨架的吲哚生物堿

作者設(shè)想天然產(chǎn)物(+)-alstrostine G的F環(huán)，可由中間體9通過雙鍵的氧化/環(huán)化得到；9的D/E環(huán)系，由中間體10通過串聯(lián)Heck/環(huán)化反應(yīng)一步構(gòu)建；10由中間體11通過N-烷基化、酯的還原得到；起初，作者認(rèn)為含氮雜季碳三環(huán)化合物11由色胺衍生物12a和酯衍生物13，通過不對(duì)稱Pictet-Spengler反應(yīng)得到。

圖2 逆合成思路

遺憾的是，作者嘗試了手性催化劑Cat-1和Cat-1，都沒有得到期望的不對(duì)稱Pictet-Spengler產(chǎn)物18。僅獲得少量的四環(huán)內(nèi)酰胺產(chǎn)物18-1a，或者得到少量的不期望酰胺化產(chǎn)物19a和19b。作者推測吲哚環(huán)上7-位取代基的電性和空間位阻，影響了色胺的反應(yīng)活性，以及對(duì)底物和手性催化劑之間絡(luò)合也產(chǎn)生很大的影響。為了解決含氮雜季碳三環(huán)化合物的合成問題，作者設(shè)想通過環(huán)狀1,3-二醇的去對(duì)稱化反應(yīng)，構(gòu)建C16位的氮雜季碳中心。該方法的優(yōu)勢在于：反應(yīng)位點(diǎn)與吲哚環(huán)相距三個(gè)共價(jià)鍵，很大程度上減弱了由取代基引起的不利空間位阻和電性的影響。

圖3 Pictet-Spengler反應(yīng)及1,3-二醇的去對(duì)稱化思路

首先，作者使用1,3-二醇20a作為模型底物，探索了體系的最優(yōu)反應(yīng)條件。最終發(fā)現(xiàn)在CuC₂, L8, NEt₃, BzCl條件下，以84%收率，85% ee獲得了化合物21a。值得注意的是，將反應(yīng)放大至克級(jí)規(guī)模，以更加優(yōu)異的收率和對(duì)映選擇性獲得21a。

^aStandard conditions except as otherwise indicated: a mixture of 20a (0.3 mmol), ligand (0.03 mmol, 10 mol%), [Cu] (0.03 mmol, 10 mol%), amine (0.33 mmol) and BzCl (0.45 mmol) in THF (0.05 M) was stirred at -78 ^oC for 18 h. ^bIsolated yield. ^cDetermined by HPLC analysis. ^d20a (3.0 mmol). Bn = benzyl.

圖4最優(yōu)反應(yīng)條件的篩選

在得到最優(yōu)的反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物的范圍進(jìn)行了探索。具有不同 N-保護(hù)基團(tuán)的底物具有令人滿意的收率和對(duì)映選擇性（21b 和 21c）。吲哚環(huán)上不同位置（C7、C6、C5、C4位）的取代基，無論是給電子基團(tuán)或者吸電子基團(tuán)（CH₃O、F、Br、CH₃等取代基）耐受性良好，都能以中等到良好的收率和對(duì)映選擇性獲得相應(yīng)的單苯甲?；a(chǎn)物（21b-n）。結(jié)果表明，在相同取代位置上，含有溴取代基的底物比甲氧基取代的底物具有更高的對(duì)映選擇性。另外，溴基團(tuán)很方便通過過渡金屬催化進(jìn)行后續(xù)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。21d、21g 和 21j 中吲哚部分的取代基團(tuán)分別與alstrostine G (1), peganumine A (4)/peharmaline A (6)和voacafricine A (8)上的取代基團(tuán)相匹配，表明該方法的潛在價(jià)值。

圖5底物范圍

作者通過化合物21d，進(jìn)一步驗(yàn)證了該方法的實(shí)用價(jià)值，完成了(+)-alstrostine G的不對(duì)稱全合成。從已知化合物22出發(fā)，與酮基丙二酸二乙酯23 發(fā)生Pictet-Spengler反應(yīng)，然后還原二酯，獲得二醇20d。在最優(yōu)條件下，20d（463 mg規(guī)模）的對(duì)映選擇性單苯甲?；?0%收率和76% ee值得到21d。令人高興的是，在乙酸乙酯/己烷中經(jīng)過一次重結(jié)晶后，ee值可提高至97%。接下來，依次通過TBS保護(hù)、脫芐基以及N-烷基化得到化合物26，通過單晶衍射確定結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型。DIBAL-H脫除苯甲?；?，再經(jīng)過氧化、Horner–Wadsworth–Emmons反應(yīng)獲得α,β-不飽和酯28。DIBAL-H條件下還原酯基，得到關(guān)鍵的Heck反應(yīng)前提29。在Pd(OAc)₂, PPh₃, NEt₃, CH₃CN條件下，發(fā)生分子內(nèi)Heck/半胺化串聯(lián)反應(yīng)，以71%的收率一步構(gòu)建D/E環(huán)系，且獲得單一構(gòu)型的五環(huán)化合物30，表明新形成C15的手性完全由C16控制。值得注意的是，當(dāng)使用E-碘乙烯時(shí)不能發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，導(dǎo)致與氮原子相連的烷基鏈脫除。接下來，作者計(jì)劃將三取代烯烴30或其類似物轉(zhuǎn)化為醇32。這種看似簡單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，實(shí)際上具有很大的挑戰(zhàn)性。作者嘗試了硼氫化/氧化、環(huán)氧化等一系列條件，都沒有得到所需的產(chǎn)物。最終，通過多步反應(yīng)解決該問題。依次進(jìn)行TMS保護(hù)、雙羥化、氧化得到α-羥基酮31。通過一鍋法進(jìn)行SmI₂介導(dǎo)的脫氧和酮的還原，獲得32以及非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。接著發(fā)生BF₃·Et₂O促進(jìn)的立體選擇性F環(huán)的形成、脫硅基保護(hù)獲得了六環(huán)骨架 33，通過單晶衍射確定結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型。最后通過兩步轉(zhuǎn)化，以最終18步完成 (+)-alstrostine G的不對(duì)稱全合成。

圖6 (+)-alstrostine G的全合成

馬志強(qiáng)， 2001年在蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院獲得學(xué)士學(xué)位，之后進(jìn)入中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所攻讀有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位（導(dǎo)師：翟宏斌教授）。2007年博士畢業(yè)后，進(jìn)入美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)研究中心生物化學(xué)系從事博士后研究（合作導(dǎo)師：Chuo Chen教授）。2016年加入華南理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，教授，博士生導(dǎo)師。主要研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物合成、有機(jī)合成方法學(xué)、藥物化學(xué)。共發(fā)表論文近30 篇，其中第一作者Science論文1篇、Angew. Chem. Int. Ed. 論文1篇、獨(dú)立工作以來發(fā)表通訊作者Angew. Chem. Int. Ed. 論文5篇。授權(quán)專利4件。主持國家海外高層次人才計(jì)劃青年項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省珠江人才計(jì)劃青年拔尖人才項(xiàng)目等省部級(jí)項(xiàng)目。

課題組主頁：https://www2.scut.edu.cn/chemistry_Malab/main.htm