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Angew：鎳催化芳锍鎓鹽的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2024-06-11
導(dǎo)讀：近日，德國哥廷根大學(xué)的Lutz Ackermann課題組報(bào)道了一種鎳催化芳基锍鎓鹽（arylsulfonium salts）的C(sp2)–C(sp3)交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了將脂肪族鏈引入至芳香族骨架中。因此，簡單的非預(yù)官能團(tuán)化芳烴可以通過形成芳基二苯并硫蒽鎓鹽（DBT+，aryldibenzothiophenium salts）從而實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的烷基化反應(yīng)。該反應(yīng)采用電化學(xué)方法避免了具有潛在危險(xiǎn)性的化學(xué)氧化還原劑的使用。重要的是，一鍋法烷基化也是可行的，進(jìn)一步證明了該方法的穩(wěn)健性。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202401198

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

將sp3-雜化碳引入至芳香族骨架上是提高藥物發(fā)現(xiàn)臨床成功率的可靠策略之一。在這種情況下，C(sp2)–C(sp3)鍵形成反應(yīng)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，可合成各種三維分子。盡管與有機(jī)金屬試劑的常規(guī)交叉偶聯(lián)反應(yīng)是高度選擇性的，但常需在惰性氣氛下進(jìn)行。因此，化學(xué)家們已經(jīng)探索了利用化學(xué)還原劑與有機(jī)鹵化物進(jìn)行光化學(xué)或電化學(xué)的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)（XECs）（Scheme 1, top）。然而，這些鹵化物，特別是(雜)芳基鹵化物的化學(xué)空間仍然有限，因?yàn)槲稽c(diǎn)選擇性鹵化仍然具有挑戰(zhàn)性。為了解決這個(gè)問題，Procter、Ritter和Yolimitsu等課題組報(bào)道了相關(guān)芳基锍鎓鹽的位點(diǎn)選擇性制備和官能團(tuán)化反應(yīng)。2021年，Ritter課題組（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7909.）報(bào)道了一種鈀催化芳基噻蒽鎓鹽（TT+，arylthianthrenium）的位點(diǎn)選擇性烷基化反應(yīng)（Scheme 1，middle）。盡管取得了這些重大進(jìn)展，但在鎳催化下直接與芳基磺酸鹽構(gòu)建C(sp2)–C(sp3)鍵的方法仍然難以捉摸。近日，德國哥廷根大學(xué)的Lutz Ackermann課題組報(bào)道了一種鎳催化芳基二苯并硫蒽鎓鹽（由市售的芳烴制備）的電化學(xué)親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)（eXEC）（Scheme 1，bottom）。此外，利用電作為還原劑來避免潛在的危險(xiǎn)化學(xué)氧化還原劑。值得注意的是，該方法提供了首次在沒有純化芳基锍鎓鹽的情況下，從未經(jīng)修飾的芳烴進(jìn)行一鍋形式C(sp2)–H烷基化的例子。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以芳基二苯并硫蒽鎓鹽1與1-碘辛烷2作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以NiBr2(dtbbpy)（10 mol %）作為催化劑，Zn/Ni作為電極，nBu4NI作為電解質(zhì)，3? MS作為添加劑，電流為5 mA，在DMA溶劑中60 oC反應(yīng)6 h，可以77%的分離收率得到產(chǎn)物3。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者分別對(duì)DBT+鹽與烷基碘的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 1）。首先，對(duì)位修飾的DBT+鹽（3-8）、苯衍生的DBT+鹽（9）、間-/對(duì)-位二取代DBT+鹽（10-13）、鄰-/間-位二取代DBT+鹽（14和15）與間-/對(duì)-位三取代DBT+鹽（16），均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物，收率為53-83%。同時(shí)，噻吩和喹啉衍生的DBT+鹽，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物17（收率為64%）和18（收率為43%）。有趣的是，當(dāng)使用苯丙氨酸衍生物，僅在對(duì)位進(jìn)行烷基化，可以40%的收率得到鄰和對(duì)位異構(gòu)體的混合產(chǎn)物19。值得注意的是，該策略還可用于一系列藥物分子的后期衍生化，如氟比洛芬、美西律和布洛芬，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物20-22，收率為45-68%。其次，具有一級(jí)脂肪鏈的簡單碘化物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物23-27，收率為60-78%。類似地，含有氮或氧烷基碘化物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物28-30，收率為53-62%。此外，無環(huán)和環(huán)狀二級(jí)烷基碘化物，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物31-37，收率為60-68%。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。首先，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以62%收率得到產(chǎn)物7（Scheme 2A）。其次，以非預(yù)官能團(tuán)化的芳烴為底物，通過一鍋烷基化反應(yīng)，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3、7、11、12和31，收率為40-56%（Scheme 2B）。值得注意的是，該策略作為首個(gè)利用非預(yù)官能團(tuán)化的芳烴通過形成锍鎓鹽進(jìn)行一鍋烷基化反應(yīng)的例子。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Figure 2）。首先，自由基鐘實(shí)驗(yàn)與手性烷基碘的外消旋實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)涉及烷基自由基的生成（Figure 2A）。其次，利用D2O捕獲芳基鋅配合物的反應(yīng)未生成任何氘化產(chǎn)物，排除了芳基鋅的累積（Figure 2B）。CV實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，電子更容易向芳基DBT+鹽轉(zhuǎn)移（Figure 2C）?；谏鲜龅难芯恳约跋嚓P(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 2D）。首先，鎳(I)配合物A與芳基DBT+鹽經(jīng)氧化加成生成鎳(III)中間體B。其次，中間體B在陰極上還原，生成芳基-鎳(I)配合物C。隨后，配合物C與烷基碘經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移（SET）與自由基重組，生成鎳(III)配合物D。最后，配合物D經(jīng)還原消除，可獲得目標(biāo)偶聯(lián)產(chǎn)物，并再生鎳催化劑A，以完成催化循環(huán)的過程。此外，目前不能排除芳基DBT+鹽直接陰極還原的機(jī)理。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進(jìn)一步證明上述的反應(yīng)機(jī)理，作者還進(jìn)行了相關(guān)的DFT研究（Figure 3）。計(jì)算結(jié)果表明，該反應(yīng)涉及ISET（inner sphere electron transfer）、自由基重組與還原消除的過程。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）


總結(jié)

德國哥廷根大學(xué)的Lutz Ackermann課題組報(bào)道了一種鎳-電催化C(sp2)–C(sp3) 交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)。其中，該策略可以使用各種非預(yù)官團(tuán)能化的芳烴作為底物。同時(shí)，該反應(yīng)具有出色的官能團(tuán)耐受性與高度的化學(xué)選擇性等特點(diǎn)。此外，一鍋法電催化也是可行的，強(qiáng)調(diào)該方法的穩(wěn)健和實(shí)用性?？偟膩碚f，該策略提供了一種有效的方法，通過未經(jīng)修飾的芳烴來提高sp3-雜化的碳含量。

文獻(xiàn)詳情：

Electrocatalytic Formal C(sp2)–H Alkylations via Nickel-Catalyzed Cross-Electrophile Coupling with Versatile Arylsulfonium Salts. 
Takuya Michiyuki, Simon L. Hom?lle, Neeraj Kumar Pandit, Lutz Ackermann*. 
Angew. Chem. Int. Ed. 2024
https://doi.org/10.1002/anie.202401198

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