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上海師范大學(xué)趙寶國(guó)教授與陳雯雯教授團(tuán)隊(duì)JACS：羰基催化策略實(shí)現(xiàn)炔丙胺對(duì)α,β-不飽和酮的不對(duì)稱α-C-H共軛加成反應(yīng)

來(lái)源：上海師范大學(xué)      2024-09-23
導(dǎo)讀：由于炔丙基胺的α C-H鍵的酸度低和NH2基團(tuán)的親核干擾，炔丙基胺與α，β-不飽和酮的直接不對(duì)稱α-C-H共軛加成仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。上海師范大學(xué)趙寶國(guó)教授與陳雯雯教授團(tuán)隊(duì)基于羰基催化的策略，發(fā)展了新型的手性吡哆醛催化劑，實(shí)現(xiàn)了炔丙基胺與α，β-不飽和酮的直接不對(duì)稱α-C-H共軛加成反應(yīng)。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c09840。
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正文

炔丙胺α C-H鍵對(duì)親電試劑的直接不對(duì)稱加成是構(gòu)建手性α-取代炔丙胺化合物的高效策略。然而，N-未保護(hù)的炔丙基胺卻難以對(duì)α,β-不飽和酮進(jìn)行直接的α-C-H 共軛加成，主要是由于炔丙基胺α-C-H 鍵的酸性非常低 (pKa ~ 42.6)，難以去質(zhì)子化形成用于引發(fā)加成的活性碳負(fù)離子中間體；其次，炔丙胺中裸露的氨基以及炔基均為高活性官能團(tuán)，會(huì)干擾反應(yīng)或毒化催化劑；此外，與醛和亞胺相比，α,β-不飽和酮的親電性較弱，并且在惰性伯胺的羰基催化α-C-H 轉(zhuǎn)化中顯示出低得多的反應(yīng)活性。因此，實(shí)現(xiàn)炔丙胺α C-H鍵對(duì)α,β-不飽和酮的不對(duì)稱加成反應(yīng)具有較大的挑戰(zhàn)性。    
羰基催化是一種通過(guò)形成亞胺來(lái)活化伯胺α C-H鍵的高效策略。近年來(lái)，上海師范大學(xué)趙寶國(guó)教授、陳雯雯教授團(tuán)隊(duì)一直致力于羰基催化未保護(hù)伯胺的不對(duì)稱α-C-H鍵官能團(tuán)化研究，成功實(shí)現(xiàn)了活化的伯胺，如α-氨基酸酯，與不同的親電試劑的多種不對(duì)稱轉(zhuǎn)化，例如甘氨酸酯的不對(duì)稱仿生Mannich反應(yīng)（Science. 2018, 360, 1438，）、仿生Aldol反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20166）、Michael加成反應(yīng) (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10588)、不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng) (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200850) 以及丙氨酸酯的不對(duì)稱烷基化反應(yīng) (ACS Catal. 2023, 13, 9150-9157)，得到一系列手性氨基酸衍生物。對(duì)于惰性伯胺如芐胺和炔丙基胺，也成功實(shí)現(xiàn)了它們對(duì)高活性親電試劑（如醛和三氟甲基酮）的不對(duì)稱加成 (Nat. Catal. 2022, 5, 1061-1068; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202206111)。最近，該團(tuán)隊(duì)基于羰基催化策略，通過(guò)使用一種具有苯-吡啶聯(lián)芳基骨架與大位阻酰胺側(cè)鏈的新型吡哆醛作為羰基催化劑，成功實(shí)現(xiàn)了N-未保護(hù)的炔丙胺對(duì)低活性α,β-不飽和酮的首次對(duì)映選擇性α-C-H共軛加成，隨后共軛加成產(chǎn)物進(jìn)行原位分子內(nèi)環(huán)化，以良好的收率和優(yōu)秀的立體選擇性 (高達(dá)>20:1 dr，99% ee) 高效構(gòu)建了一系列手性多取代1-吡咯啉衍生物。該工作提供了一種合成具有重要生物活性的手性1-吡咯啉的高效、直接的方法，也是仿生有機(jī)催化惰性C-H鍵的直接不對(duì)稱官能化的重要實(shí)例。    
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經(jīng)過(guò)一系列條件篩選，作者在最優(yōu)條件下分別考察了炔丙胺和α,β-不飽和酮的底物范圍。無(wú)論是富電子或缺電子的芳基炔丙胺，還是烷基取代的炔丙胺，都能與苯基或環(huán)丙基取代的α,β-不飽和酮順利地進(jìn)行不對(duì)稱α-C共軛加成反應(yīng)(60-92% yield，dr>20:1, 92-99%ee)。當(dāng)α,β-不飽和酮連接不同的官能團(tuán)，如芳基、雜環(huán)、烯基、或炔基等時(shí)，反應(yīng)均具有良好的收率和立體選擇性。單烷基和二烷基取代的α,β-不飽和酮仍然以中等至良好的產(chǎn)率產(chǎn)生1-吡咯啉類產(chǎn)物，同時(shí)保持良好的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性。當(dāng)使用含有衍生自香茅醛、D-葡萄糖、克唑替尼中間體或雌二醇的手性α,β-不飽和酮為底物時(shí)，反應(yīng)也可以順利進(jìn)行，以良好的產(chǎn)率和非對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。    
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為了證明該轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者分別進(jìn)行了α，β-不飽和酮2a和2ab的克級(jí)反應(yīng)，均能以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性與非對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的手性1-吡咯啉3a和3ab。    
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該反應(yīng)的產(chǎn)物具有良好的合成應(yīng)用。在Lindlar催化劑存在下，化合物3a能被氫化成順式烯基取代的1-吡咯啉5，同時(shí)對(duì)映體純度沒(méi)有損失。當(dāng)使用Pd/C作為催化劑，3ab的碳碳三鍵可以被完全氫化，以94%的收率和98% ee得到烷基取代的1-吡咯啉6。用氫化二異丁基鋁（DIBAL-H）可以實(shí)現(xiàn)內(nèi)亞胺基團(tuán)的選擇性還原，以93%收率和98% ee得到單一立體異構(gòu)體7。此外，3ab可與烯丙基氯化鎂反應(yīng)，得到手性多取代吡咯烷8作為單一異構(gòu)體（91% yield，99% ee）。
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在前期的研究基礎(chǔ)上，作者提出了該反應(yīng)可能的機(jī)理。在堿NaOH的存在下，吡哆醛催化劑4f轉(zhuǎn)化為鈉鹽9。9與炔丙胺1縮合得到亞胺10?；衔?/span>10的α C-H鍵被NaOH去質(zhì)子化，形成離域的α-氨基碳負(fù)離子中間體11，然后經(jīng)歷與α,β-不飽和酮2的不對(duì)稱1,4-共軛加成，隨后水解，得到中間體14，并再生吡哆醛催化劑9，完成催化循環(huán)。中間體14通過(guò)分子內(nèi)環(huán)化原位轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物暨炔基取代的1-吡咯啉3。此外，作者也通過(guò)計(jì)算提出了下圖所示的可能的過(guò)渡態(tài)12a，對(duì)反應(yīng)的立體選擇性控制進(jìn)行了解釋。值得指出的是，鈉離子與吡哆醛物種和α，β-不飽和酮配位，不僅增強(qiáng)了α，β-不飽和酮的親電性，而且使兩種反應(yīng)物以特定的空間排列結(jié)合在一起，促進(jìn)了共軛加成，并實(shí)現(xiàn)了出色的立體控制。此外，具有較小苯-吡啶骨架的吡哆醛催化劑4f比萘環(huán)-吡啶骨架的催化劑誘導(dǎo)出更高的對(duì)映選擇性。這可能是由于4f中吡啶環(huán)上下兩側(cè)之間的空間位阻差異更大，使得上側(cè)面更有利于α，β-不飽和酮的接近，從而實(shí)現(xiàn)更好的立體控制。    
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該反應(yīng)存在明顯的同位素效應(yīng)，KIE值為3.2，表明亞胺 10 的去質(zhì)子化生成中間體11 可能是反應(yīng)的決定性步驟。同時(shí)，作者也進(jìn)行了Hammett 的研究。對(duì)位取代的炔丙胺 1 與α,β-不飽和酮 2a 反應(yīng)，以 log(kX/kH) 對(duì)取代基常數(shù) σp 做Hammett曲線，得到了一條斜率為正的直線 (ρ = 0.53)，表明吸電子取代基會(huì)加速反應(yīng)的進(jìn)行。
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總結(jié)

上海師范大學(xué)趙寶國(guó)教授和陳雯雯教授團(tuán)隊(duì)利用大位阻酰胺側(cè)鏈?zhǔn)中赃炼呷┐呋瘎跍睾蜅l件下成功實(shí)現(xiàn)了炔丙胺對(duì)α,β-不飽和酮的直接不對(duì)稱α-C-H 共軛加成反應(yīng)。加成產(chǎn)物進(jìn)行原位分子內(nèi)環(huán)化，以良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的立體選擇性構(gòu)建了一系列手性1-吡咯啉衍生物。該研究展示了仿生羰基催化劑在惰性C-H鍵不對(duì)稱官能化中的強(qiáng)大作用，大大拓展了基于維生素B6的仿生催化化學(xué)。

文獻(xiàn)詳情：

Direct Enantioselective α-C–H Conjugate Addition of Propargylamines to α,β-Unsaturated Ketones via Carbonyl Catalysis

Ruixin Zhang?, Jiwei Xu?, Siqi Liu, Shibo Si, Jiayao Chen, Lingxiao Wang, Wen-Wen Chen*, Baoguo Zhao*

J. Am. Chem. Soc. 2024, 

https://doi.org/10.1021/jacs.4c09840

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