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“無(wú)人區(qū)不是沒(méi)有人做的區(qū)域，它是存在于科學(xué)最前沿的未知區(qū)域，推動(dòng)著人類知識(shí)邊界的拓展”，日前，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所閆建斌在接受記者采訪時(shí)如此說(shuō)。

今年，憑借“在解析紫杉醇生物合成途徑關(guān)鍵步驟方面做出的貢獻(xiàn)，支持他在紫杉醇的高效生物制造方向進(jìn)行探索”，閆建斌成為第六屆“科學(xué)探索獎(jiǎng)”生命科學(xué)領(lǐng)域的獲獎(jiǎng)?wù)咧?，也是我?guó)農(nóng)科院系統(tǒng)的首位獲獎(jiǎng)?wù)摺Ｔ?0月19日頒獎(jiǎng)典禮前夕，閆建斌接受記者采訪，回顧研發(fā)中的關(guān)鍵時(shí)刻，暢想未來(lái)五年產(chǎn)業(yè)的發(fā)展藍(lán)圖。他說(shuō)，自己過(guò)去的研究成果得益于深圳長(zhǎng)期、穩(wěn)定的支持，希望未來(lái)能在深圳探索紫杉醇合成生物制造的產(chǎn)業(yè)化之路。

打通紫杉醇合成通路

《哈利?波特》系列小說(shuō)中伏地魔使用的魔杖是由紫杉木制成，這種植物又稱紅豆杉，從中提取的紫杉醇是世界知名的廣譜抗癌藥。閆建斌說(shuō)，一個(gè)成年卵巢癌患者，一個(gè)治療周期所需的紫杉醇大約需要從30～50棵20年樹(shù)齡的紅豆杉中提取。而紅豆杉生長(zhǎng)緩慢，提取紫杉醇成本高，難以滿足人民群眾的癌癥防治需求。能否不依賴這種植物對(duì)紫杉醇進(jìn)行生物合成，是一個(gè)世界性難題。正是這樣的難題，成為閆建斌想要去闖一闖的“無(wú)人區(qū)”。

1990年，美國(guó)率先開(kāi)發(fā)出一條高效的紫杉醇化學(xué)半合成路線，并迅速實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化生產(chǎn)，但該路線需要從紅豆杉中提取生產(chǎn)原料巴卡亭III等生產(chǎn)原料，生產(chǎn)成本依然很高。接下來(lái)的30余年內(nèi)，盡管全球上百個(gè)科研團(tuán)隊(duì)都投入到了紫杉醇的生物全合成研究中，仍未能取得突破性的進(jìn)展。

閆建斌說(shuō)，紫杉醇獨(dú)特且高度復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)，被稱為只有自然界能夠調(diào)配出來(lái)的“小怪物”。為了打通紫杉醇合成通路。他十余年來(lái)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，繪制了南方紅豆杉基因組圖譜，發(fā)現(xiàn)了紫杉醇生物合成的關(guān)鍵酶，揭示了紫杉醇合成調(diào)控的新機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了紫杉醇生產(chǎn)原料巴卡亭III的異源生物合成。該研究成果結(jié)束了闡明紫杉醇生物合成途徑的漫長(zhǎng)研究歷史，成為植物代謝與合成生物學(xué)領(lǐng)域的引領(lǐng)性原創(chuàng)成果重大突破。

全流程用上AI工具

在全球?qū)ψ仙即嫉难芯慷枷萑胪r(shí)期，曾有前輩勸說(shuō)閆建斌不要繼續(xù)從事這個(gè)領(lǐng)域的研究。但他覺(jué)得，正是因?yàn)樘y才更有挑戰(zhàn)，困難總要有人去突破。而如果要突破，就不能走前輩們的老路，必須做新的嘗試，要做更加基礎(chǔ)、更加交叉的研究。

近年來(lái)，各學(xué)科間交叉合作越來(lái)越多。尤其是AI已成為推動(dòng)科學(xué)研究和技術(shù)進(jìn)步的重要工具。“Alphafold出來(lái)后，我就和合作團(tuán)隊(duì)探討，在基因組學(xué)，代謝組學(xué)等如何能跟AI更好融合”，閆建斌說(shuō)，在紫杉醇項(xiàng)目的研究過(guò)程中，已經(jīng)全方位、全流程采用了AI相關(guān)技術(shù)，包括：用AI來(lái)預(yù)測(cè)紫杉烷類分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，通過(guò)建立AI算法模型，在沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)品的情況下，可以判定是哪個(gè)細(xì)胞中生成了紫杉烷類分子；用AI指導(dǎo)人工設(shè)計(jì)，進(jìn)行關(guān)鍵酶活性和溶解性的改造；在分析基因組以及基因表達(dá)調(diào)控等方面，為了提高效率，也引入了AI。

“AI正在加速我們的研究，但我們還有很多工作要做，比如如何把不同類型數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，如何讓AI模型更好理解實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等等”，他稱，在后續(xù)產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中，需要開(kāi)發(fā)適配發(fā)酵體系的生產(chǎn)工藝，其中有很多參數(shù)需要檢測(cè)、分析和調(diào)整，也會(huì)用AI進(jìn)行全程優(yōu)化?！霸趯?shí)際工作中，多臺(tái)平行發(fā)酵罐的上樣、取樣和分析過(guò)程比較復(fù)雜，人工成本非常高，利用自動(dòng)化構(gòu)架和AI，就像汽車超級(jí)工廠一樣，只需要很少操作人員，就能快速獲取實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，開(kāi)發(fā)高效的生產(chǎn)工藝。相信未來(lái)中國(guó)在生物制造領(lǐng)域，AI能夠全面加持”。

用五年時(shí)間推進(jìn)中試

本屆“科學(xué)探索獎(jiǎng)”管理委員會(huì)雙主席之一，中國(guó)工程院院士、北京大學(xué)博雅講席教授高文談及本屆評(píng)選時(shí)曾說(shuō)：“我們既考量申報(bào)人的過(guò)去工作，也考察他的未來(lái)設(shè)想。希望以此選出那些想前人不敢想，為前人不敢為的優(yōu)秀青年科學(xué)家，真正助力于提升國(guó)家的原始創(chuàng)新能力，推動(dòng)人類文明的進(jìn)步。”

科學(xué)探索獎(jiǎng)官方評(píng)價(jià)認(rèn)為，閆建斌的研究成果將有助于開(kāi)辟紫杉醇原料藥生產(chǎn)的新途徑，有助于創(chuàng)造更有效抗癌藥物發(fā)現(xiàn)的新機(jī)遇，有助于開(kāi)拓合成生物制造的新前景。

談及未來(lái)的方向，閆建斌說(shuō)，紫杉醇的生物合成分兩步走，第一步是解碼，我用了10年的時(shí)間走通了。第二要從概念證明到產(chǎn)業(yè)化示范，“紫杉醇的生產(chǎn)成本現(xiàn)在還是太高，它不僅是抗癌藥，在心腦血管等疾病治療方面也有很好的作用，產(chǎn)量一定要做上來(lái)”。

閆建斌表示，在獲獎(jiǎng)后，希望用五年時(shí)間推進(jìn)小試到中試?！拔蚁嘈?，通過(guò)綠色生物制造路線，紫杉醇的生產(chǎn)成本將會(huì)大大降低，這將促進(jìn)新型紫杉醇類抗癌藥物的開(kāi)發(fā)，加快紫杉醇在心腦血管器械支架等領(lǐng)域的應(yīng)用，拯救更多人的生命，還將加速我國(guó)形成紫杉醇生物制造新質(zhì)生產(chǎn)力。”

他更加希望，深圳有著完整的生物制造與生物醫(yī)藥創(chuàng)新鏈，眾多產(chǎn)業(yè)基金，高效的政府科創(chuàng)管理等不可多得的優(yōu)勢(shì)，紫杉醇的產(chǎn)業(yè)化之路很有希望率先在深圳走通?！拔耶?dāng)年從北京來(lái)到深圳，就是一個(gè)全新創(chuàng)業(yè)的開(kāi)始，我們這個(gè)實(shí)驗(yàn)室從無(wú)到有，得到了深圳長(zhǎng)期和大力的支持。我覺(jué)得，在深圳，只要你愿意做具有重大意義的事情，敢啃硬骨頭，即使風(fēng)險(xiǎn)很高，深圳也愿意給予支持”。

他呼吁，紫杉醇生物制造產(chǎn)業(yè)化的實(shí)現(xiàn)，是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)性工程，需要全社會(huì)各方面力量加入，希望有更多的有志之士加入進(jìn)來(lái)，共同開(kāi)創(chuàng)我國(guó)的紫杉醇制造新產(chǎn)業(yè)。以前高端的紫杉醇藥物都要進(jìn)口，未來(lái)，我們要實(shí)現(xiàn)生物制造的紫杉醇出口到國(guó)外。