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鄭州大學(xué)陳學(xué)年課題組長期致力于硼化學(xué)的研究，發(fā)展了多種硼烷的簡便合成方法，并對它們的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行闡述。近年來，該課題組圍繞丙硼烷 (B₃H₇) 開展了系統(tǒng)研究 (Inorg. Chem. 2021, 60, 18446-1472; Chem. Commun. 2022, 58, 4200-4203; Chem. Sci. 2024, 15, 13923-13929; Chem. Commun. 2025, DOI: 10.1039/D4CC05845C)。近日，該課題組使用丙硼烷作為路易斯酸與喹啉進(jìn)行配位，實(shí)現(xiàn)了喹啉C4位的選擇性烷基化和磷?；?shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丙硼烷與喹啉配位可以活化喹啉，使其進(jìn)行1,4-脫芳構(gòu)化加成，并通過其空間位阻阻止1,2-脫芳構(gòu)化加成，從而控制反應(yīng)的區(qū)域選擇性。相關(guān)成果發(fā)表于Organic Letters (DOI: 10.1021/acs.orglett.4c04713)。

在此之前，該課題組在溫和的反應(yīng)條件下，以優(yōu)異的區(qū)域選擇性和高產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了吡啶C4位C(sp³)-H鍵的烷基化和?；磻?yīng) (圖1c)?；诖?，該課題組研究了Turbo格氏試劑和磷氧化物陰離子對喹啉丙硼烷加合物的親核加成，生成1,4-脫芳構(gòu)化中間體，隨后用四氯苯醌氧化或用NaBH₄還原，實(shí)現(xiàn)了喹啉的選擇性C4烷基化和磷酰化，得到了C4位官能團(tuán)化的喹啉或四氫喹啉衍生物 (圖1d)。

條件篩選表明，LiCl的存在促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行，當(dāng)使用ⁱPrMgCl取代ⁱPrMgCl?LiCl時，反應(yīng)收率急劇下降。此外，在不使用四氯苯醌的情況下，以13%的分離收率獲得了目標(biāo)產(chǎn)物3a，同時還生成了4-異丙基-四氫喹啉 (~46%) (表1，條目3)。隨后，他們探究了其他類型的硼烷路易斯酸對反應(yīng)的影響 (表1，條目4-6)。當(dāng)使用喹啉BF₃加合物時，以78%的分離收率得到了未配位的4-異丙基喹啉。此外，還分離得到了少量 (~8%) 的相應(yīng)2-異丙基喹啉 (表1，條目4)。以喹啉BH₃加合物作為底物，也獲得了目標(biāo)產(chǎn)物，但產(chǎn)率非常低 (表1，條目5)。當(dāng)換用大位阻的路易斯酸，如B(C₆F₅)₃時，以53%的粗產(chǎn)率獲得了B(C₆F₅)₃配位的加合物。但是，由于產(chǎn)物不穩(wěn)定所以沒有收到純譜 (表1，條目6)。當(dāng)沒有硼烷與喹啉進(jìn)行絡(luò)合時，沒有目標(biāo)產(chǎn)物生成 (表1，條目7)。

表1 條件篩選

確定好最優(yōu)條件后，作者對該反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了拓展（圖2）。發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對喹啉的不同位點(diǎn)帶有不同類型取代基的底物都能很好的兼容，以中等至優(yōu)秀的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物 (3a-3n)。當(dāng)喹啉環(huán)上連有兩個取代基時，仍然能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，并以較高的收率得到三取代的喹啉產(chǎn)物 (3o-3p)。但是對于喹啉8位和4位有取代基的底物，反應(yīng)不能進(jìn)行。對于異喹啉底物，也不能進(jìn)行反應(yīng)。隨后，作者又將這一方案應(yīng)用于藥物分子的后期官能團(tuán)化。一系列B₃H₇-喹啉-6-羧酸衍生物，都能在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行反應(yīng)，并以中等至優(yōu)秀的收率得到了目標(biāo)產(chǎn)物 (3q-3u)。

圖2 底物范圍

作者還使用其他類型的Turbo格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)使用仲碳親核試劑時，只形成了C4位的加成產(chǎn)物 (3v?3w)；而當(dāng)使用伯碳親核試劑時，則得到了C2-和C4-加成產(chǎn)物的混合物 (3x?3aa)。當(dāng)使用芳基格氏試劑時，即使在反應(yīng)中加入過量的Turbo格氏試劑，也沒有目標(biāo)產(chǎn)物生成。對其他類型的親核試劑也表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性，當(dāng)使用磷氧化物和^tBuOK反應(yīng)原位形成的磷氧化物陰離子作為親核試劑時，成功實(shí)現(xiàn)了喹啉的選擇性C4-磷?；磻?yīng)，以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率在喹啉的C4位置引入了磷酰基 (3ab?3ae)。

隨后，作者根據(jù)所形成的中間體，推測該反應(yīng)可以通過加入還原劑轉(zhuǎn)化為四氫喹啉 (圖3)。在生成中間體后，在反應(yīng)體系中加入NaBH₄，成功以較高的收率獲得了4-烷基化四氫喹啉產(chǎn)物。對于喹啉上有取代基 (4a-4n) 或藥物分子 (4o-4s)，都能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，以中等至優(yōu)秀的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖3 四氫喹啉的底物范圍

在反應(yīng)機(jī)理方面，他們通過核磁捕獲到了反應(yīng)中間體2a，并成功地確定了中間體2a的結(jié)構(gòu)，此外，他們還提出了脫去B₃H₇的方法，在甲醇和水的混合溶劑中，在70°C下回流7小時就能以較高的收率得到脫硼產(chǎn)物?；谶@些發(fā)現(xiàn)，作者給出了喹啉C4功能化的反應(yīng)流程圖（圖4）。

圖4 反應(yīng)工作流程

綜上所述，作者成功開發(fā)了一種通過Turbo格氏試劑和磷氧化物陰離子對喹啉丙硼烷加合物進(jìn)行親核加成，實(shí)現(xiàn)喹啉C4位烷基化和磷酰化的區(qū)域選擇性的方法。該反應(yīng)表現(xiàn)出極高的C4位選擇性和廣泛的官能團(tuán)兼容性。在溫和的反應(yīng)條件下，喹啉丙硼烷加合物形成了穩(wěn)定的脫芳構(gòu)化中間體，這些中間體可以通過重新芳構(gòu)化轉(zhuǎn)化為官能團(tuán)化的喹啉，或者在一鍋反應(yīng)中還原為相應(yīng)的四氫喹啉。作者在反應(yīng)過程中捕獲到了1,4-二氫喹啉中間體，并通過¹H和¹¹B NMR對其進(jìn)行表征，這有助于更深入地理解反應(yīng)機(jī)理和過程。

陳學(xué)年，二級教授，博士生導(dǎo)師，鄭州大學(xué)學(xué)科特聘教授，河南省硼化學(xué)與先進(jìn)材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。長期從事硼化學(xué)，有機(jī)化學(xué)，無機(jī)化學(xué)，配位化學(xué)和材料化學(xué)等領(lǐng)域研究。在硼化學(xué)、儲氫材料、特種功能材料等領(lǐng)域有一定學(xué)術(shù)影響。2013年回國后主持兩項(xiàng)國家自然科學(xué)基金-河南省聯(lián)合重點(diǎn)基金和三項(xiàng)國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目。在Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chem. Sci.等國際知名學(xué)術(shù)雜志發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇，擁有多項(xiàng)美國和中國專利技術(shù)。多次應(yīng)邀在國際、國內(nèi)會議和著名高校、科研院所做邀請報告。

馬艷娜，鄭州大學(xué)直聘研究員。主要研究方向是碳硼烷的選擇性官能團(tuán)化及小分子硼烷參與的有機(jī)反應(yīng)，開發(fā)了多種碳硼烷選擇性B(9)官能團(tuán)化的方法。目前以第一作者或通訊作者在J. Am. Chem. Soc.; Chem. Sci.; Acc. Chem. Res.; Green Chem.等期刊發(fā)表SCI論文30余篇。