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本研究報(bào)道了利用光催化立體化學(xué)編輯的策略，通過(guò)對(duì)甾體分子中三級(jí)C-H鍵的精準(zhǔn)調(diào)控，成功實(shí)現(xiàn)了(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid、Demissidine 和 Smilagenin的簡(jiǎn)明合成。這是迄今為止這些天然產(chǎn)物最高效的合成路線，展示了立體化學(xué)編輯在提高天然產(chǎn)物合成效率方面的顯著影響。該策略的核心在于通過(guò)底物設(shè)計(jì)，促使光催化劑（十鎢酸鈉）進(jìn)行特定位置的氫原子攫?。℉AA），形成自由基中間體，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)區(qū)域選擇性和立體選擇性的化學(xué)鍵斷裂與重構(gòu)。

(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid（1）是一種首次在線蟲中發(fā)現(xiàn)的類固醇激素，作為核激素受體DAF-12的配體，其在線蟲生命周期和壽命調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。鑒于DAF-12信號(hào)通路在多種寄生線蟲中普遍存在，(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid及其衍生物展現(xiàn)出作為抗線蟲試劑的廣泛應(yīng)用前景。Demissidine（2）是一種從馬鈴薯中分離的甾體生物堿，研究表明其具有抑制肝腫瘤細(xì)胞（HepG2）生長(zhǎng)的生物活性。此外，從天門冬中提取的甾體皂苷元Smilagenin（3）因其對(duì)阿爾茨海默病和帕金森病表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用而備受關(guān)注，被認(rèn)為是一種具有開發(fā)潛力的苗頭分子 (圖1, a)。這些分子因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和顯著的生物活性，吸引了眾多合成化學(xué)家的興趣。合成過(guò)程中，C5（(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid）、C25（Demissidine＆Smilagenin）立體中心的構(gòu)筑尤為重要，對(duì)于這一關(guān)鍵步驟，傳統(tǒng)合成方法步驟繁瑣，區(qū)域選擇性和立體選擇性難以精準(zhǔn)控制 (圖1, b-c)。因此，開發(fā)一種高效、精準(zhǔn)的立體化學(xué)編輯策略，對(duì)于合成具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)和特定生物活性的甾體分子至關(guān)重要。

圖1.（25S）-Δ⁷-dafachronica acid (1)、desmissidine (2)、smilagenin (3)的結(jié)構(gòu)，以及目前發(fā)展的的合成策略

受Wendlandt工作的啟發(fā)，作者采用十鎢酸鈉（NaDT）作為氫原子攫取試劑，在真實(shí)底物上進(jìn)行C5異構(gòu)化實(shí)驗(yàn)。他們以廉價(jià)的鵝去氧膽酸（26）為起始原料，經(jīng)C24酯化后，使用TEMPO/NaClO選擇性氧化空間位阻較小的C3位羥基，以85%的收率得到27a。然而，在Wendlandt的標(biāo)準(zhǔn)條件下，底物27a未發(fā)生差向異構(gòu)化。當(dāng)使用Ac-保護(hù)C7位羥基時(shí)，底物27c在24小時(shí)內(nèi)以86%的轉(zhuǎn)化率得到28c。進(jìn)一步添加1 mol% NaDT并延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間24小時(shí)后，差向異構(gòu)化比例顯著提高，以95%的收率和96:4的非對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物28c。通過(guò)水解和縮合兩步反應(yīng)，28c順利轉(zhuǎn)化為氧化還原活性酯25。隨后，在作者先前報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)條件下，通過(guò)光誘導(dǎo)脫羧烯丙基化反應(yīng)以71%的收率得到化合物29。使用Burgess試劑進(jìn)行消除反應(yīng)生成△7(8)烯烴，經(jīng)水解得到丙烯酸24。最后，以張萬(wàn)斌教授發(fā)展的(S,Sp)-RuPhox-Ru為手性催化劑、NaHCO₃和PPh₃存在下，于20 bar H₂壓力下對(duì)丙烯酸進(jìn)行不對(duì)稱氫化，成功構(gòu)建了C25手性甲基，反應(yīng)具有優(yōu)異的收率和非對(duì)映選擇性（d.r.>20:1）。由此，作者以總步驟10步、40%的總收率實(shí)現(xiàn)了(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid（1）的簡(jiǎn)潔合成（圖3）。

圖3. 從鵝去氧膽酸合成(25S)-Δ⁷-dafachronic acid的十步法合成路線

在實(shí)現(xiàn)了(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid（1）的高效合成后，作者進(jìn)一步將立體化學(xué)編輯策略應(yīng)用于Demissidine（2）和Smilagenin（3）的合成中。作者首先采用Morzycki報(bào)道的三步法從tigogenin醋酸酯（4）合成13，通過(guò)酸性條件對(duì)氨基進(jìn)行質(zhì)子化，使α-氨基位置失活，從而實(shí)現(xiàn)C25-H的選擇性HAA反應(yīng)，以93%的收率和大于20:1的非對(duì)映選擇性得到C25差向異構(gòu)化產(chǎn)物14。最后14再經(jīng)過(guò)一步水解，這樣作者就以總步驟5步、48%的總收率高效獲得目標(biāo)天然產(chǎn)物demissidine（圖4）。

圖4. 從tigogenin醋酸酯合成地demissidine的五步合成路線

隨后，作者研究了該策略在同時(shí)具有A/B環(huán)順式稠合體系和C25-甲基直立位置的同一分子中是否表現(xiàn)出區(qū)域選擇性。作者認(rèn)為，NaDT作為一種大位阻的氫原子攫取試劑，傾向于從位阻較小的位置攫取氫原子。為驗(yàn)證這一假設(shè)，作者使用sarsasapogenin醋酸酯32進(jìn)行光化學(xué)立體化學(xué)編輯反應(yīng)。正如預(yù)期，C25差向異構(gòu)化產(chǎn)物smilagenin醋酸酯（33）以88%的收率獲得，而同時(shí)發(fā)生C25和C5差向異構(gòu)化的產(chǎn)物tigogenin醋酸酯（4）僅得到2%的收率?；衔?/span>33經(jīng)水解后，以高產(chǎn)率得到smilagenin（3）（圖5）。

圖5. smilagenin的簡(jiǎn)明合成

綜上所述，通過(guò)對(duì)甾體化合物光化學(xué)立體化學(xué)編輯策略的研究，作者實(shí)現(xiàn)了(25S)-Δ⁷-dafachronic acid、demissidine和smilagenin的簡(jiǎn)潔合成。這是迄今為止這些天然產(chǎn)物最高效的合成路線，展示了立體化學(xué)編輯在提高天然產(chǎn)物合成效率方面的顯著影響。通過(guò)在(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid合成中采用乙酸酯保護(hù)羥基，以及在demissidine合成中對(duì)氨基進(jìn)行質(zhì)子化，為有效解決氫原子攫取的區(qū)域選擇性問(wèn)題提供了可靠的解決方案。此外，通過(guò)對(duì)sarsasapogenin醋酸酯立體化學(xué)編輯研究，作者證明了可以通過(guò)空間位阻效應(yīng)調(diào)控該策略的區(qū)域選擇性。

上海交通大學(xué)博士研究生李曉童為論文第一作者，指導(dǎo)老師為上海交通大學(xué)吳晶晶副教授和張兆國(guó)教授。作者特別感謝上海有機(jī)所的田偉生研究員、桂敬漢研究員，上海交通大學(xué)的張萬(wàn)斌教授，以及新加坡南洋理工大學(xué)的Philip. S. Grant教授所提供的幫助。

吳晶晶，上海交通大學(xué)變革性分子前沿科學(xué)中心長(zhǎng)聘教軌副教授、博士生導(dǎo)師。2005-2009年于華東理工大學(xué)藥學(xué)院制藥工程(藥學(xué))專業(yè)獲工學(xué)學(xué)士學(xué)位，導(dǎo)師：曾步兵教授。2009-2014年于中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，中科院天然產(chǎn)物合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室獲理學(xué)博士學(xué)位，導(dǎo)師：田偉生研究員。2015年10月-2020年12月，在英國(guó)布里斯托大學(xué)化學(xué)系從事博士后研究，合作導(dǎo)師：英國(guó)皇家科學(xué)院院士 Varinder K. Aggarwal教授。2020年入選國(guó)家海外高層次人才引進(jìn)計(jì)劃(青年項(xiàng)目)，2021年加入上海交通大學(xué)，開展獨(dú)立研究工作。2025年當(dāng)選Chinese Chemical Letters(中國(guó)化學(xué)快報(bào))青年編委。研究方向主要包括：1）光化學(xué)驅(qū)動(dòng)的復(fù)雜甾體/三萜類天然產(chǎn)物的合成化學(xué)； 2）光化學(xué)反應(yīng)在復(fù)雜天然產(chǎn)物、藥物分子后期修飾中的應(yīng)用研究；3）有機(jī)硼化學(xué)。近年來(lái)，研究成果已整理發(fā)表論文十余篇，包括Nature 1篇 、JACS 1 篇、 Angewandte 6 篇。熱忱歡迎有志于從事天然產(chǎn)物合成化學(xué)的青年才俊加盟。

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