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木藜蘆烷二萜是一類具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和顯著生物活性的天然產(chǎn)物，主要來源于杜鵑花科（Ericaceae）植物。自第一個(gè)木藜蘆烷二萜grayanotoxin I于1970年分離至今，總共有14類，超過300個(gè)該家族天然產(chǎn)物被分離鑒定。由于其氧化態(tài)高、結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣、活性豐富，近幾年，木藜蘆烷二萜天然產(chǎn)物受到了國(guó)內(nèi)外多個(gè)課題組的關(guān)注。到目前為止，有日本的Takeshi Matsumoto和Haruhisa Shirahama課題組，美國(guó)的Tim Newhouse課題組以及國(guó)內(nèi)的丁寒峰，羅佗平，賈彥興和陽(yáng)銘課題組這七個(gè)課題組完成了22個(gè)該家族天然產(chǎn)物的全合成。

蘭州大學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陽(yáng)銘課題組一直致力于復(fù)雜天然產(chǎn)物的模塊化多樣性合成研究，針對(duì)木藜蘆烷家族分子不同骨架的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，從不同之處找相似點(diǎn)，以化繁為簡(jiǎn)為理念，開發(fā)了Stille偶聯(lián)/插烯的aldol反應(yīng)、Stille偶聯(lián)/原位鋰鹵交換對(duì)醛的加成反應(yīng)、aldol縮合/烯烴羰基復(fù)分解反應(yīng)以及格式加成/烯烴復(fù)分解關(guān)環(huán)反應(yīng)這四類模塊化合成策略，實(shí)現(xiàn)了mollanol A（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15033，JACS：蘭大陽(yáng)銘課題組木藜蘆烷二萜天然產(chǎn)物Mollanol A的首次全合成），rhodomollins A和B（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 27160），principinol B（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400956，蘭州大學(xué)陽(yáng)銘課題組Angew：木藜蘆烷二萜天然產(chǎn)物Principinol B的首次不對(duì)稱全合成）和kalmanol（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202420507）的全合成（圖一）。

圖一 陽(yáng)銘課題組針對(duì)木藜蘆烷二萜天然產(chǎn)物開發(fā)的四類模塊化合成策略

Auriculatol D，micranthanoside IV，pierisformoside C和I是一類隸屬于grayanane型的木藜蘆烷二萜天然產(chǎn)物，具有經(jīng)典的 5/7/6/5 四環(huán)骨架結(jié)構(gòu)。與其他該家族天然產(chǎn)物不同的是，這幾個(gè)分子具有較高的不飽和度，其中pierisformoside C是首個(gè)被分離得到具有共軛三烯結(jié)構(gòu)的木藜蘆烷二萜，并且micranthanoside IV，pierisformoside C和I都在C3-OH處連有一個(gè)葡萄糖。如何高效的在碳骨架上引入不飽和度，以及在位阻較大的C3-OH處用溫和的條件進(jìn)行糖苷化是合成這些分子的關(guān)鍵。

基于上述研究背景，蘭州大學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陽(yáng)銘課題組通過之前發(fā)展的第二類模塊化合成策略，首先利用Stille偶聯(lián)/原位鋰鹵交換對(duì)醛的加成反應(yīng)連接五元環(huán)模塊和[3.2.1]橋環(huán)模塊構(gòu)建5/7/6/5 四環(huán)骨架。此次合成中用的[3.2.1]橋環(huán)模塊與之前rhodomollins A和B的合成中用的[2.2.2]橋環(huán)模塊具有較大的差異性，從而也證明了這一模塊化合成策略的通用性。隨后，利用后期的鈀催化烯丙基酯消除反應(yīng)構(gòu)建高度不飽和的grayanane型木藜蘆烷骨架，合成了天然產(chǎn)物auriculatol D和相應(yīng)的苷元。最后，利用大位阻特戊?；Ｗo(hù)的糖基給體以萬(wàn)氏糖苷化反應(yīng)和俞氏糖苷化反應(yīng)分別引入相應(yīng)的葡萄糖，抑制因醇的位阻過大導(dǎo)致的原酸酯副產(chǎn)物的生成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了木藜蘆烷二萜苷micranthanoside IV，pierisformoside C和I的首次全合成（圖二）。

圖二 高不飽和木藜蘆烷二萜及二萜苷的首次合成

綜上所述，陽(yáng)銘課題組利用模塊化合成策略實(shí)現(xiàn)了高不飽和木藜蘆烷二萜及二萜苷Auriculatol D， Micranthanoside IV ，Pierisformosides C和I的首次不對(duì)稱全合成。Stille偶聯(lián)/原位鋰鹵交換對(duì)醛的加成反應(yīng)成功應(yīng)用于grayanane型的木藜蘆烷二萜四環(huán)骨架的構(gòu)建，證明了該策略在該家族天然產(chǎn)物合成中的通用性。后期的鈀催化烯丙基酯消除反應(yīng)引入共軛三烯結(jié)構(gòu)避免了該結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性對(duì)其它官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的影響。利用特戊酰基保護(hù)的糖基給體在大位阻的位點(diǎn)通過萬(wàn)氏糖苷化反應(yīng)和俞氏糖苷化反應(yīng)進(jìn)行糖苷化可以有效地抑制原酸酯副產(chǎn)物的生成。該合成工作將有助于推動(dòng)其他高度不飽和天然產(chǎn)物的全合成、結(jié)構(gòu)擁擠化合物的糖苷化以及木藜蘆烷二萜天然產(chǎn)物的藥物化學(xué)研究。

相關(guān)研究發(fā)表在CCS Chemistry，蘭州大學(xué)博士研究生豆晨光為論文的第一作者，碩士研究生曹迎也做出了重要貢獻(xiàn)，陽(yáng)銘教授為通訊作者。

該工作受到甘肅省科技重大專項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和優(yōu)秀青年基金，中央高校優(yōu)秀青年支持計(jì)劃以及天然產(chǎn)物化學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。